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動的エキシトンを利用した細胞膜機能の光制御

計画研究

研究領域動的エキシトンの学理構築と機能開拓
研究課題/領域番号 20H05842
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅱ)
研究機関富山県立大学

研究代表者

村上 達也  富山県立大学, 工学部, 教授 (90410737)

研究分担者 沼田 朋大  秋田大学, 医学系研究科, 教授 (20455223)
研究期間 (年度) 2020-11-19 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
77,350千円 (直接経費: 59,500千円、間接経費: 17,850千円)
2024年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
2023年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円)
2022年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円)
2021年度: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円)
2020年度: 28,340千円 (直接経費: 21,800千円、間接経費: 6,540千円)
キーワード視力回復 / 光細胞工学 / 電荷分離分子 / ドラッグデリバリーシステム / 脂質ナノ粒子 / 細胞膜電位 / 細胞膜内分子配向制御 / ドラッグデリバリー / 点眼 / 膜電位 / ナノ電場 / 光制御 / 膜融合 / 配向制御 / イオンチャネル / 神経発火 / 薬物送達 / 難病治療
研究開始時の研究の概要

本研究の最終目標は、ドナー分子(D)とアクセプター分子(A)で構成されるD-A連結分子を用いて、神経難病の光治療や生体深部イメージングを実現することである。光照射下でD-A連結分子により発生する分子内電荷分離状態(Dが正電荷、Aが負電荷を帯びる)を強力なナノ電場と捉える。このナノ電場を神経伝達のために細胞膜電位というナノ電場を利用している神経細胞に作用させ、その伝達をD-A連結分子でコントロールすることを目指す。さらに高効率で赤外発光するよう巧妙に設計されたD-A連結分子を別途開発し、生体深部がんのイメージング剤としての可能性も探求する。

研究実績の概要

ドナー-アクセプター連結分子(D―A分子)による視神経細胞活動の光操作、失明患者の視力回復に向けて、D-A分子の(1)細胞膜内輸送キャリア(ND)と(2)細胞膜内異方的配置(D部分は細胞内側,A部分は細胞外側)、(3)新しいD-A分子による細胞膜電位光制御、そして新展開として(4)眼疾患の光治療、に注力した。
(1)点眼により搭載分子を網膜に輸送するNDを開発することに成功した。本NDの開発に当たっては、新規な角膜吸収促進ペプチドの発見があった。新生血管内皮細胞に発現する受容体CD13のペプチドリガンドとしてNGRトリペプチドが知られていたが、今回、CD13がマウス角結膜、培養ヒト角結膜細胞にも発現していることを発見し、NGRを結合させることにより、NDの角膜吸収効率が約5倍に増強されることを明らかにした。
(2)昨年度までに見いだした細胞膜アンカー分子(PyB)およびNDを用いて、TC1(京大今堀研で合成されたD-A分子)を培養神経細胞に輸送し、光照射したところ、光誘導膜電位変化は加速されず、PyB添加効果はあったとしても非常に弱いことがわかった。
(3)新しいD-A分子(長崎大作田研合成)を用いて同様の実験を行った。まずNDへの搭載条件を探索し、NDに含まれるリン脂質に対する搭載分子モル数が最大となるよう条件を最適化した。得られたサンプルを用いて膜電位測定を行ったところ、迅速な脱分極・再分極が観察された。
(4)光線力学療法で用いられるverteporfin (VP)とNDの複合体を作製し、加齢黄斑変性に対する新しい光線力学療法の開発を試みた。先行医薬品であるVisudyne(VPのリポソーム製剤)をラボで作製し、VP搭載NDとの性能比較をマウスを用いて行ったところ、校舎は前者に比べて、顕著に高い疾患部位集積性・滞留性・光治療効果そして顕著に低い光毒性を示すことがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初予定していたTC1とPyBによる迅速な光誘導脱分極が、現時点では、難しいことがわかり、方針転換を余儀なくされた。しかし新しいD-A分子を用いることで、迅速な光誘導脱分極・再分極が得られ、最終目標に向かって研究を継続できることがわかった。課題として、脱分極量(ΔVm)の少なさがある。現時点でΔVm=~5mVであり、~15mV(活動電位を生み出す膜電位依存性チャネルの活性化に必要な量)を目標として研究を進める。
NGRペプチドは、元々新生血管標的化ペプチドとして見いだされたが、今回その角結膜吸収促進機能の発見は、点眼用ドラッグキャリア(ND)開発という点で、非常に大きな進歩だと考えている。
NGRを含むNDを用いて失明性眼疾患の光線力学療法という新たな展開を見いだすことができた。現在、京大眼科医と共同で臨床開発を進めている。

今後の研究の推進方策

SPD-Br搭載NDによるΔVm=~15mVを目指して、条件最適化を行う。これには、サンプル調製法(SPD-Br構造改変含む)、細胞内SPD-Br定量・局在、が含まれる。
高角膜吸収性キャリアの開発を引き続き進める。具体的には、NDあたりのNGRペプチド数を増加させる。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち国際共著 1件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (24件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 図書 (1件) 備考 (2件) 産業財産権 (4件)

  • [雑誌論文] Comprehensive Analysis of Drug Loading into Engineered Lipoprotein Nanoparticles toward Their Eye Drop Application2023

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Ryosuke、Shima Rumina、Shibukawa Shiori、Murakami Tatsuya
    • 雑誌名

      ACS Applied Bio Materials

      巻: 7 号: 1 ページ: 99-103

    • DOI

      10.1021/acsabm.3c01003

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effects of lipoprotein nanoparticles' composition and size on their internalization in plant and mammalian cells2023

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Ryosuke、Tani Misaki、Shibukawa Shiori、Nobeyama Tomohiro、Nomura Taiji、Kato Yasuo、Murakami Tatsuya
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 28 号: 12 ページ: 881-892

    • DOI

      10.1111/gtc.13075

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Synthesis of Butterfly‐Like Shaped Gold Nanomaterial: For the Regulation of Liquid?Liquid Phase‐Separated Biomacromolecule Droplets2023

    • 著者名/発表者名
      Nobeyama Tomohiro、Tataka Koji、Mori Megumi、Murakami Tatsuya、Yamada Yoichi、Shiraki Kentaro
    • 雑誌名

      Small

      巻: 19 号: 49 ページ: 00362-00362

    • DOI

      10.1002/smll.202300362

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] High‐Density Lipoprotein Engineering for Eye‐Drop Treatment of Age‐Related Macular Degeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Fukuda Ryosuke、Mahmuda Nargis、Kasirawat Sawangrat、Kawakami Ryo、Shima Rumina、Mizukami Yu、Shibukawa Shiori、Tada Yuki、Kawanishi Fumitake、Ogura Masatsune、Matsuki Kota、Nagai Yoshinori、Nakano Eri、Suda Kenji、Tsujikawa Akitaka、Murakami Tatsuya
    • 雑誌名

      Advanced Therapeutics

      巻: 6 号: 11 ページ: 2300186-2300186

    • DOI

      10.1002/adtp.202300186

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intermediate Conductance Ca2+-Activated Potassium Channels Are Activated by Functional Coupling with Stretch-Activated Nonselective Cation Channels in Cricket Myocytes2023

    • 著者名/発表者名
      T. Numata, K. Sato-Numata, M. Yoshino
    • 雑誌名

      Front. Insect Sci.

      巻: 2 ページ: 1100671-1100671

    • DOI

      10.3389/finsc.2022.1100671

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sigma-1 receptor is involved in modification of ER-mitochondria proximity and Ca2+ homeostasis in cardiomyocytes2023

    • 著者名/発表者名
      Tagashira Hideaki、Bhuiyan Md. Shenuarin、Shinoda Yasuharu、Kawahata Ichiro、Numata Tomohiro、Fukunaga Kohji
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 151 号: 2 ページ: 128-133

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.12.005

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 加齢黄斑変性治療標的としての高密度リポタンパク質2022

    • 著者名/発表者名
      村上 達也
    • 雑誌名

      別冊BIO Clinica

      巻: 11 ページ: 92-96

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential of Lipoprotein-Based Nanoparticulate Formulations for the Treatment of Eye Diseases2020

    • 著者名/発表者名
      Fukuda, R.; Murakami, T.
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 43 号: 4 ページ: 596-607

    • DOI

      10.1248/bpb.b19-00858

    • NAID

      130007825271

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2020-04-01
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Elucidation of the Mechanisms for the Underlying Depolarization and Reversibility by Photoactive Molecule.2020

    • 著者名/発表者名
      Numata Tomohiro、Fukuda Ryosuke、Hirano Mitsuru、Yamaguchi Kazuma、Sato-Numata Kaori、Imahori Hiroshi、Murakami Tatsuya
    • 雑誌名

      Cellular Physiology and Biochemistry

      巻: 54 号: 5 ページ: 899-916

    • DOI

      10.33594/000000277

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Evaluation of Vascular Endothelim Adhesion of Lipid Nanoparticles in Zebrafish Embryo2023

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya MURAKAMI, Ryosuke FUKUDA, Rumina SHIMA, Shiori, SHIBUKAWA, Yu MIZUKAMI, Ryo KAWAKAMI, Reina NAKANISHI, Fumitake KAWANISHI
    • 学会等名
      Materials Research Meeting 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Apolipoprotein A-I helix4ペプチドを含む脂質ナノ粒子の物性・機能評価2023

    • 著者名/発表者名
      水上 侑、河上 亮、島 瑠美奈、澁川 しおり、福田 亮介、長井 良憲、村上 達也
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ゼブラフィッシュ幼生ライブイメージングによる脂質ナノ粒子の血管内皮接着性評価2023

    • 著者名/発表者名
      村上 達也、福田 亮介、島 瑠美奈、澁川 しおり、水上 侑、河上 亮、中西 伶奈、河西 文武
    • 学会等名
      第96回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 角膜接着性と生物活性が増強された高密度リポタンパク質の加齢黄斑変性モデルマウスに対する治療効果2023

    • 著者名/発表者名
      澁川 しおり、河上 亮、福田 亮介、河西 文武、中野 絵梨、須田 謙史、辻川 明孝、村上 達也
    • 学会等名
      第39回日本DDS学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] High-Density Lipoprotein Engineering for Eye Drop Treatment of Age-Related Macular Degeneration2023

    • 著者名/発表者名
      Tatsuya MURAKAMI
    • 学会等名
      The 7th Toyama-Basel Joint Symposium Connect to the Future Sustainable Collaborations for Drug Development
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Photoregulation of the Membrane Potential of Living Cells with Ferrocene-Porphyrin-Fullerene-Linked Molecules2023

    • 著者名/発表者名
      T. Murakami
    • 学会等名
      103rd Annual Meeting of the Chemical Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Apolipoprotein A-I由来ペプチドを用いる新規脂質ナノ粒子の作製2023

    • 著者名/発表者名
      Y. Mizukami, R. Kawakami, R. Shima, S. Shibukawa, R. Fukuda, T. Murakami
    • 学会等名
      The 143rd Annual Meeting of the Japanese Pharmaceutical Society
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The exacerbation mechanism of cardiomyocyte injury by cardiac Sigma-1 receptor knockdown.2023

    • 著者名/発表者名
      H. Tagashira, Y. Shinoda, T. Numata, K. Fukunaga
    • 学会等名
      The 100th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Functional coupling between BK and L-type Ca2+ channels found in cricket oviducts2023

    • 著者名/発表者名
      T. Numata, K. Sato-Numata, M. Yoshino
    • 学会等名
      The 100th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The role of LRRC8D in the regulatory volume decrease in human epithelial cells.2023

    • 著者名/発表者名
      K. Sato-Numata, T. Suzuki, A. Sakai, S. Mori, Y. Okada, T. Numata
    • 学会等名
      The 100th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of the water secretion mechanism of Boui-ougi-to and its application to cancer therapeutic agents2023

    • 著者名/発表者名
      T. Suzuki, H. Saito, K. Sato-Numata, T. Numata
    • 学会等名
      The 100th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] The regulation mechanisms of mitochondrial Ca2+ signaling mediated by cardiac Sigma-1 receptor2023

    • 著者名/発表者名
      H. Tagashira, Y. Shinoda, T. Numata, K. Fukunaga
    • 学会等名
      The 100th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] New role of TRPM7 in cell volume regulation mechanism2022

    • 著者名/発表者名
      T. Numata
    • 学会等名
      The 99th Annual Meeting for The Physiological Society of Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Photoregulation of the Membrane Potential of Living Cells with Donor-Acceptor-Linked Molecules2022

    • 著者名/発表者名
      T. Murakami
    • 学会等名
      Annual Meeting on Photochemistry 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Corneal epithelial cell affinity and posterior eye drug delivery ability of lipoprotein variants2022

    • 著者名/発表者名
      S. Shibukawa, Y. Tsukio, R. Fukuda, T. Murakmi
    • 学会等名
      MBSJ2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 加齢黄斑変性の早期病態改善を目指した網膜内薬物送達法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      R. Kawakami, R. Fukuda, K. Suda, E. Nakano, A. Ichioka, A. Tsujikawa, T. Murakami
    • 学会等名
      MBSJ2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 加齢黄斑変性の早期病態改善を目指した網膜内薬物送達法の開発2022

    • 著者名/発表者名
      T. Ohashi, R. Fukuda, S. Shibukawa, T. Murakami
    • 学会等名
      第71回高分子学会北陸支部研究発表会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Photoregulation of the Membrane Potential of Living Cells with Donor-Acceptor-Linked Molecules2021

    • 著者名/発表者名
      T. Murakami
    • 学会等名
      Annual Meeting on Photochemistry 2022
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ゼブラフィッシュによるリポタンパク質の体内動態評価2021

    • 著者名/発表者名
      R. Shima, R. Fukuda, S. Shibukawa, Y. Mizukami, R. Kawakami, F. Kawanishi, J. Huwyler, T. Murakami
    • 学会等名
      The 37th Annual Meeting og the Japan Society of Drug Delivery System
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] アクティブターゲティング能を付与した治療用ナノ粒子の作製と生物活性評価2021

    • 著者名/発表者名
      R. Kawakami, R. Fukuda, F. Kawanishi, M. Ogura, T. Murakami
    • 学会等名
      The 37th Annual Meeting og the Japan Society of Drug Delivery System
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] CD13リガンドと細胞膜透過ペプチドを含む人工HDL点眼剤の可能性2021

    • 著者名/発表者名
      R. Fukuda, M. Nargis, R. Kawakami, Y. Nagai, E. Nakano, K. Suda, A. Tsujikawa, T. Murakami
    • 学会等名
      The 37th Annual Meeting og the Japan Society of Drug Delivery System
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] リポタンパク質の変異体化による生物活性の増強とそのメカニズムの検討2020

    • 著者名/発表者名
      福田 亮介、河上 亮、河西 文武、小倉 正恒、村上 達也
    • 学会等名
      第15回トランスポーター研究会年会Web
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [学会発表] One-Step Preparation and Freeze-Drying of Drug-loaded Protein/Lipid Nanocomposites2020

    • 著者名/発表者名
      Ryosuke FUKUDA, Mio SAITO, Rumina SHIMA, Shiori SHIBUKAWA, Ayumi SUMINO, Minoru NAKANO, and Tatsuya MURAKAMI
    • 学会等名
      CRS2020 Virtual Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Doubly modified lipoprotein mutant for the eye drop treatment of age-related macular degeneration2020

    • 著者名/発表者名
      Sawangrat KASIRAWAT, Ryosuke FUKUDA, Kenji SUDA, Eri NAKANO, Akitaka TSUJIKAWA, Tatsuya MURAKAMI
    • 学会等名
      日本薬学会第140年会Web
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
  • [図書] 新規モダリティ医薬品のための新しいDDS技術と製剤化(第6章、第9節)2022

    • 著者名/発表者名
      村上 達也、澁川 しおり
    • 総ページ数
      9
    • 出版者
      技術情報協会
    • ISBN
      9784861049361
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 大学研究室ホームページ

    • URL

      https://www.pu-toyama.ac.jp/BR/murakami/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [備考] 富山県立大学村上研究室HP

    • URL

      https://www.pu-toyama.ac.jp/BR/murakami/

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [産業財産権] ナノ粒子作製法2023

    • 発明者名
      高田耕児、村上達也
    • 権利者名
      富山県産業技術研究開発センター、富山県立大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-146373
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] 高密度リポタンパク質およびその細胞親和性ペプチドを融合した高密度リポタンパク質の点眼による後眼部薬物デリバリー2023

    • 発明者名
      村上達也、須田謙史、辻川明孝
    • 権利者名
      富山県立大学、京都大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2023-141459
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] 複合脂質含有複合体及びこの複合体を含む組成物2023

    • 発明者名
      村上達也
    • 権利者名
      富山県立大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2024-030964
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [産業財産権] 薬物デリバリーキャリアおよびこれを用いる医薬組成物2020

    • 発明者名
      村上 達也、サウェンラット カシラワット、福田 亮介、他4名
    • 権利者名
      富山県立大学,京都大学
    • 産業財産権種類
      特許
    • 産業財産権番号
      2020-036022
    • 出願年月日
      2020
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書

URL: 

公開日: 2020-11-24   更新日: 2024-12-25  

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