研究領域 | マテリアルシンバイオシスための生命物理化学 |
研究課題/領域番号 |
20H05875
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研究種目 |
学術変革領域研究(A)
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配分区分 | 補助金 |
審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅱ)
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研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
研究代表者 |
白石 貢一 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (40426284)
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研究期間 (年度) |
2020-11-19 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
86,060千円 (直接経費: 66,200千円、間接経費: 19,860千円)
2024年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2023年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2022年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2021年度: 27,040千円 (直接経費: 20,800千円、間接経費: 6,240千円)
2020年度: 17,680千円 (直接経費: 13,600千円、間接経費: 4,080千円)
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キーワード | ポリエチレングリコール(PEG) / 抗PEG抗体 / ハプテン / 免疫原 / ポリエチレングリコール / 抗原性 / 免疫原性 / 特異的相互作用 / 相互作用 / 抗体 / 分子間相互作用 / 相互作用解析 / 弱い相互作用 / 高分子鎖 |
研究開始時の研究の概要 |
本計画研究は、生体親和性高分子ポリエチレングリコール(PEG)が、「なぜ抗PEG抗体産生を引き起こし、生体排除を受けるのか?」を問う。PEGと抗PEG抗体という特異的な関係において、両者の間には「弱い相互作用」しか働かないことが分かっている。この両者の弱い相互作用が、なぜ特異的関係に至るのか、両者の結合性における定量評価から物理化学的パラメータを得て、生体親和性高分子に代表される「高分子」を、生体はどのように認識するのかを定義するシンバイオティック・パラメーターを探求し、領域の推進に貢献する。
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研究実績の概要 |
合成高分子ポリエチレングリコール(PEG)誘導体により産生されるPEG特異的抗体がある。PEGと抗PEG抗体(IgM、IgG)との物理化学的な相互作用関係はvan der Waals力を基にしていると考えられており、このvan der Waals力に支えられるPEGと抗PEG抗体との関係は非常に弱い結合親和性であり、時空間的にも限られた時間と領域で接触できるのみである。即ち、PEGは高分子であるが、ハプテン様の挙動を示す。 昨年度までにPEGのハプテン様性質はPEGの分子量に依存するが、PEGが結合した分子の性質によって劇的に増強されることを見出している。PEGの分子量の影響について、各分子量のPEG(2k~1,000k)と抗PEG抗体(IgG、およびIgM抗体)との相互作用によって評価した。その結果、PEG分子量増加に伴う主鎖の親水的性質の低下が、抗PEG抗体への結合親和性を向上させることが明らかとしていた。しかしながら、さらなる検討において、先に示される結合親和性向上をもっていてもPEGと抗PEG抗体の安定な免疫複合体形成は見られなかった。即ち、特異的に作用し、induced-fitモデルのように時間をかけて結合することと、速やかで安定な複合体形成は別として捉える必要があることが示唆された。昨年度得た結果を踏まえ、この安定な複合体形成は何を基に形成されるかを検討するために、新たな高分子合成を行い、その高分子の溶液物性と抗体との結合物性を評価したところ、安定な複合体形成に必要な要件を見出し、それに基づく免疫原性の向上が生まれることを見出した。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PEGと抗PEG抗体との関係は、特異的であるが、弱い相互作用であり、それを起点として起こる分子の応答を解明するためには、仮説を検証するために必要なサンプル作製と多岐に渡る手法によって明らかにする必要がある。高分子合成の評価、および抗体との結合解析法の確立、in vivo実験との相関がとれ始めており、おおむね順調に進んでいるといえる。
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今後の研究の推進方策 |
2022年度に見出した評価方法により、研究の進捗が見られている。より、一般性を持たせるために、別途、異なる種の高分子を合成しつつ、その結合評価を行っているが、in vivo実験と合わせて検討する。
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