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ミクログリアの時間依存性構造変化のデコーディングと生体機能への介入

計画研究

研究領域グリアデコーディング:脳-身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
研究課題/領域番号 20H05897
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター (2024)
東京大学 (2020-2023)

研究代表者

小山 隆太  国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第二部, 部長 (90431890)

研究期間 (年度) 2020-11-19 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
114,010千円 (直接経費: 87,700千円、間接経費: 26,310千円)
2024年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円)
2023年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2022年度: 12,610千円 (直接経費: 9,700千円、間接経費: 2,910千円)
2021年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円)
2020年度: 63,700千円 (直接経費: 49,000千円、間接経費: 14,700千円)
キーワードミクログリア / アストログリア / 細胞相互作用 / シナプス / 貪食 / ライブイメージング / ネットワーク / シナプス貪食 / アストロサイト / トリパータイトシナプス / 4者間シナプス / ミクログリアルネットワーク
研究開始時の研究の概要

本研究は、脳内の複数の機能要素(神経回路、グリア、血管など)の統合メカニズムを探索し、末梢臓器や全身レベルでの応答と関連付けることで領域全体の推進と当該学問分野の変革を目指す。また、特に、脳機能の要となる神経回路の形成・成熟におけるミクログリア・アストログリア・神経細胞間の相互作用によって生じる、ミクログリアの細胞構造変化・細胞内シグナリング変化・遺伝子発現変化を3つの主要な情報としてデコーディングする。

研究実績の概要

本年度の研究目標は、Glioneuronal unit(GNU)培養系におけるニューロン(特にシナプス領域)とミクログリアやアストログリアの相互作用をライブイメージングし、これらの細胞活動や動態を光刺激によって操作する手法を確立することであった。具体的には、細胞内局所カスパーゼ活性の誘導やシナプス付近でのケージド化合物の放出を行い、グリア突起構造やシナプス活動の操作を通じて、グリアとシナプスの相互作用の変化を検証した。また、GNU培養系からの細胞ピックアップ法の洗練も目指し、ライブイメージング中に標的細胞の遺伝子発現解析を行う技術を進化させた。
本年度の研究で、光刺激を利用した局所的シグナリング調節を実現し、細胞間相互作用のダイナミクスを詳細に理解する上で重要な洞察を得た。特に、シナプス領域でのカスパーゼ活性化は、ミクログリアによるシナプス貪食メカニズムの解明に貢献した。さらに、特定の細胞をピックアップして遺伝子発現を解析する技術についても基盤を確立し、これにより個々の細胞の機能的状態をより深く理解できるようになった。
以上の成果は、神経科学の分野において重要な手法を提供し、神経回路のダイナミクスの理解を深めるための新たな基盤を築いた。光刺激による細胞操作技術の確立と細胞ピックアップ法の改善は、今後の研究で重要な役割を果たすだろう。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね順調に進展しているとした理由は、本年度における重要な技術的進歩と具体的な成果に基づくものである。全体の計画では、Glioneuronal unit(GNU)培養系を用いて、ニューロンとグリア細胞(特にミクログリアとアストログリア)間の相互作用を解明し、これを脳の健康および病態におけるミクログリアの役割へと結び付けることを目指していた。
本年度の研究で特に成果を挙げたのは、シナプス領域とミクログリアやアストログリアの相互作用をライブイメージングする技術の確立である。これにより、シナプス形成と機能におけるミクログリアの動態やアストログリアの役割をリアルタイムで観察し、その生理的プロセスへの貢献を明らかにした。特に、GNUにおける、光刺激による細胞活動の操作技術を開発し、これを用いて細胞内局所カスパーゼ活性など、特定の生物学的プロセスを精密に調節することに成功した。
これらの技術進歩は、ミクログリアとアストログリアが脳内でどのように機能し、神経回路とどのように相互作用するかの理解を深めるためのものであり、さらにこれらの細胞が神経系の健康と病態にどう影響するかについての洞察を提供した。具体的な例として、シナプス活動の調節が神経回路の安定性や可塑性にどのように寄与するかを示す実験データを得ることができた。
これらの成果は、研究の初期段階で設定した目標に沿ったものであり、神経科学の分野における基本的な理解を進めると同時に、将来的な治療戦略の開発に向けた基盤を築いている。研究のこの段階で得られた知見は、研究計画における中核的な問いに対して有意義な回答を提供しており、計画通りに順調に進展していると評価する根拠となる。

今後の研究の推進方策

今後は、ミクログリアの多様性及びその生体制御への影響を統合的に解釈するための知見を提供することを目指す。具体的には、ミクログリア、アストログリア、神経細胞間の相互作用によって引き起こされる細胞構造変化、細胞内シグナリング変化、遺伝子発現変化をデコーディングし、これらの変化がミクログリアの機能にどのように影響を与えるかを明らかにする。これを実現するため、確立した神経・グリア複合体培養(GNU)システム、先進のイメージング技術、細胞内シグナリング解析、そして遺伝子発現解析といった手法を駆使して研究を進める。
特に、超解像ライブイメージング技術を用いてミクログリアの細胞構造変化をリアルタイムで観察し、ミクログリアが神経細胞や他のグリア細胞とどのように相互作用するかの詳細を把握する。シナプス間の相互作用や病理的状況下での細胞反応を中心に研究し、特定の細胞内シグナリングイベントの可視化を通じて、これらがどのように細胞の動態を誘導するかを詳細に追跡する。さらに、GNU培養から単一細胞のRNAシーケンスデータを取得し、GNUの実験系としての確度を高める。これらのデータは細胞機能と細胞内シグナリングの相関から解釈され、ミクログリアの機能的多様性とその生物学的重要性を理解するために利用される。
今後の推進方策として、最終年度の研究成果を集約し、これまでの研究成果を基にミクログリアの役割を全体的に評価する。研究成果の社会への還元としては、科学的な知見を国際学会や学術雑誌で発表し、広く情報を共有する。また、一般向けのセミナーやワークショップを通じて、ミクログリア研究の重要性と成果を啓発する活動も行う。これにより、神経科学の分野だけでなく、一般社会においてもミクログリアの研究がもたらす影響についての理解を深めることが目標である。

報告書

(4件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 2020 実績報告書
  • 研究成果

    (55件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 4件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (44件) (うち国際学会 8件、 招待講演 29件)

  • [雑誌論文] 複数種のグリア細胞によるシナプス貪食2023

    • 著者名/発表者名
      河野玲奈、池谷裕二、小山隆太
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌

      巻: 158 号: 5 ページ: 348-352

    • DOI

      10.1254/fpj.23004

    • ISSN
      0015-5691, 1347-8397
    • 年月日
      2023-09-01
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglia induce auditory dysfunction after status epilepticus in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Araki Tasuku、Hiragi Toshimitsu、Kuga Nahoko、Luo Cong、Andoh Megumi、Sugao Kohtaroh、Nagata Hidetaka、Sasaki Takuya、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Glia

      巻: 72 号: 2 ページ: 274-288

    • DOI

      10.1002/glia.24472

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Microglia and GABA, Diverse functions of microglia beyond GABA-receiving cells.  2023

    • 著者名/発表者名
      Andoh M, and Koyama R
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 187 ページ: 52-57

    • DOI

      10.1016/j.neures.2022.09.008

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Replacement of Mouse Microglia With Human Induced Pluripotent Stem Cell (hiPSC)-Derived Microglia in Mouse Organotypic Slice Cultures2022

    • 著者名/発表者名
      Ogaki Ari、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      巻: 16 ページ: 918442-918442

    • DOI

      10.3389/fncel.2022.918442

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thermosensitive receptors in neural stem cells link stress-induced hyperthermia to impaired neurogenesis via microglial engulfment2021

    • 著者名/発表者名
      Hoshi Yutaka、Shibasaki Koji、Gailly Philippe、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 号: 48

    • DOI

      10.1126/sciadv.abj8080

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comparative Review of Microglia and Monocytes in CNS Phagocytosis2021

    • 著者名/発表者名
      Andoh Megumi、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 10 号: 10 ページ: 2555-2555

    • DOI

      10.3390/cells10102555

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Extracellular Vesicles Taken up by Astrocytes2021

    • 著者名/発表者名
      Ogaki Ari、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 22 号: 19 ページ: 10553-10553

    • DOI

      10.3390/ijms221910553

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Phagocytic Glial Cells in Brain Homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Kono Rena、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 10 号: 6 ページ: 1348-1348

    • DOI

      10.3390/cells10061348

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Assessing microglial dynamics by live imaging2021

    • 著者名/発表者名
      Andoh M, Koyama R.
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: - ページ: 605-605

    • DOI

      10.3389/fimmu.2021.617564

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Microglia regulate synaptic development and plasticity2021

    • 著者名/発表者名
      Andoh M, Koyama R.
    • 雑誌名

      Developmental Neurobiology

      巻: - 号: 5 ページ: 568-590

    • DOI

      10.1002/dneu.22814

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書 2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Astrocytic cAMP modulates memory via synaptic plasticity2021

    • 著者名/発表者名
      Zhou Zhiwen、Okamoto Kazuki、Onodera Junya、Hiragi Toshimitsu、Andoh Megumi、Ikawa Masahito、Tanaka Kenji F.、Ikegaya Yuji、Koyama Ryuta
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 118 号: 3 ページ: 2016584118-2016584118

    • DOI

      10.1073/pnas.2016584118

    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Understanding glia-synapse interactions AS REAL AS POSSSIBLE in vitro2024

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      Emerging Functionality of Cultured Neurons
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] グリア細胞による脳の構造と機能の維持2024

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      免疫若手アカデミー勉強会(日本免疫学会)
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] てんかん発症とグリア細胞2024

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      Epilepsy seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Redefining synaptic dynamics: unveiling the role of glia in glioneuronal complexes through advanced culture systems and imaging techniques2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      The 50th Naito Conference
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Localized caspase activity regulates microglial synaptic phagocytosis2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      Young Glia Meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Neuronal activity-dependent non-lethal caspase activity guides microglial synaptic phagocytosis and neuronal circuit remodeling2023

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      FAOPS2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] グリア細胞を起点としたてんかん脳における神経機能障害2023

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      第97回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] てんかん脳におけるシナプスE/Iバランス破綻へのマイクログリアの役割2023

    • 著者名/発表者名
      安藤 めぐみ、小山 隆太
    • 学会等名
      第56回日本てんかん学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] てんかん病態と神経ネットワーク形成をつなぐグリアの役割2023

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      第56回日本てんかん学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ミクログリアによる脳の恒常性維持とその破綻としての脳疾患2023

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      第50回日本毒性学会学術年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] アストロサイトを創薬標的としたてんかん発作抑制の試み2023

    • 著者名/発表者名
      小山 隆太
    • 学会等名
      第65回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] リア神経ユニットにおける細胞間相互作用解析と脳腫瘍研究への応用2023

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      脳腫瘍とてんかんWEBセミナー
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Glioneuronal unitにおける細胞間相互作用の可視化とメカニズム解析2023

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      EVIDENT CREATIVE FORUM 2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア神経ユニットにおける細胞間相互作用解析と脳腫瘍研究への応用2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第40回日本脳腫瘍学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 熱性けいれんによるシナプスE/Iバランス破綻へのマイクログリアの関与2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第5回小児てんかん丸太会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア・神経相互作用の多角的研究2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第45回星薬科大学大学院研究科助手会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Glioneuronal unitにおけるグリアの役割2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      医学研セミナー
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア神経複合体におけるマイクログリアの役割の解明2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第44回神経組織培養研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア・神経複合体におけるマイクログリアの多様な機能2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      Neuro 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリア・神経複合体のライブイメージング2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      Neuro 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Diverse function of microglia in glioneuronal unit2022

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      Heterogeneity of Glial Functions in Development and Disease
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Local apoptosis promotes complement tagging of synapses for microglial phagocytosis2022

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      ISN-APSN 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Optogenetic manipulation of astrocytic cAMP to modulate memory2022

    • 著者名/発表者名
      Ryuta Koyama
    • 学会等名
      8th Mediterranean Neuroscience Society Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 脳内のグリア細胞によるシナプス制御機構の研究2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第2回日本医学会連合 Rising Starリトリート
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] TRPV4による成体脳神経新生調節へのマイクログリアの関与2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第100回日本生理学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 小児期の赤血球貪食によるマイクログリアのヘテロ性の創出2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] グリア神経ユニットにおける細胞間相互作用のイメージング2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      日本顕微鏡学会第65回シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 貪食に伴って変化するミクログリア情報のデコーディング2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第64回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] てんかん原性におけるグリア細胞の関与2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第63回京奈良滋賀てんかん懇話会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Functional morphology of microglia and beyond2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      Neuro Global Online Seminar
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Local apoptosis promotes complement tagging of highly-active synapses for microglial phagocytosis2022

    • 著者名/発表者名
      安藤めぐみ、小山隆太
    • 学会等名
      第95回日本生理学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 貪食に伴って変化するミクログリア情報のデコーディング2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] グリアを使って病気を治す2022

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会・市民公開講座
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マイクログリア形態とその機能2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      大阪大学・ニコンイメージングセンター シリーズセミナー
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 形態から読み出すミクログリア機能2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第3回形態解析ワークショップ
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マイクログリアが持つ情報の読み出し2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      脳科学若手の会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] てんかん脳におけるシナプス変性とマイクログリア2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第41回三重てんかん研究会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] てんかん原性獲得におけるマイクログリア依存的なシナプス除去機構2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第45回日本てんかん外科学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The role of erythrophagocytosis by microglia in brain development2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 外因性微粒子の脳内動態におけるマイクログリアの関与機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第94回日本生化学大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 発達期海馬のミクログリアによる抑制性シナプス貪食とてんかん原性の獲得2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第54回日本てんかん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] マイクログリアによる抑制性シナプス特異的な貪食とてんかん原性の獲得2021

    • 著者名/発表者名
      安藤めぐみ、小山隆太
    • 学会等名
      第44回日本神経科学大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 神経回路形成におけるマイクログリアの役割2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第74回日本小児神経学会関東地方会
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] てんかんとグリア2021

    • 著者名/発表者名
      小山隆太
    • 学会等名
      第15回てんかん学研修セミナー
    • 関連する報告書
      2020 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2020-11-24   更新日: 2024-12-25  

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