末梢神経による免疫・炎症システムの時空間的制御機構の解明

• 研究領域: グリアデコーディング：脳－身体連関を規定するグリア情報の読み出しと理解
• 研究課題/領域番号: 20H05901
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 優 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (10324758)
• 研究期間 (年度): 2020-11-19 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 103,220千円 (直接経費: 79,400千円、間接経費: 23,820千円); 2024年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2023年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2022年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2021年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2020年度: 27,300千円 (直接経費: 21,000千円、間接経費: 6,300千円)
• キーワード: 組織マクロファージ / 自律神経 / イメージング / シングルセル解析 / 免疫・炎症 / マクロファージ / 医療・福祉 / 神経関連マクロファージ / 末梢神経 / 生体イメージング

研究開始時の研究の概要

末梢神経（自律神経）と免疫・炎症システムには密接な関連があることが知られている。しかしながら、炎症の進行とともに神経系の機能や、それを取り巻く組織構造との関係も含めてどのように変化していくのか、そしてその結果、炎症細胞の局所への動員や機能がどのように変化するか、それらのダイナミクスを時空間的に可視化し追跡できている例はほとんどなかった。本研究では骨髄や皮膚を始めとする標的臓器における末梢神経系の構造・機能に注目し、末梢神経を構成する神経やグリア細胞の蛍光標識・光操作系を活用して、末梢神経と炎症細胞の相互作用をその形態と動態を指標として追跡し、統合的に解析する。

研究成果の概要

本研究は、肝臓における炎症制御メカニズムを分子・細胞レベルで解明することを目的とし、生体多光子励起イメージングやレーザー焼却、時空間シングルセル解析などの先端技術を用いて実施された。門脈周囲に局在する新規の抗炎症性マクロファージ（MP2）を同定し、その分子特性と腸内細菌との関与を明らかにした。また、交感神経と密接に連携する神経関連マクロファージ（pNAM）が、門脈交感神経ネットワークの構築と肝内血管透過性制御、免疫寛容維持に重要な役割を果たすことを発見した。これらの成果は肝臓における臓器特異的な免疫制御の本質を解き明かし、肝疾患の新たな治療標的の提案につながる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、肝臓に特有の炎症制御システムの実態を初めて細胞実体レベルで明らかにし、従来の臓器横断的理解を超える革新をもたらした点で学術的意義が大きい。特に、腸内細菌との相互作用による抗炎症マクロファージの誘導、神経と免疫系の密接な連関は、免疫学・神経科学・微生物学の学際的研究を加速させる。社会的には、慢性肝炎、脂肪肝炎、自己免疫性胆管炎といった難治性肝疾患の新規治療法開発に向けた重要な基盤知識を提供し、肝疾患患者のQOL向上や医療負担軽減への貢献が期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カロリンスカ研究所(スウェーデン)
• [国際共同研究] The University of Bonn(ドイツ)
• [雑誌論文] Periportal macrophages protect against commensal-driven liver inflammation (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Yu, Ishii Masaru, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 未定 号: 8013 ページ: 901-909
  • DOI: 10.1038/s41586-024-07372-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatial diversity of in vivo tissue immunity (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto and Ishii
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 37 号: 2 ページ: 91-96
  • DOI: 10.1093/intimm/dxae051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell transcriptomics of human cholesteatoma identifies an activin A-producing osteoclastogenic fibroblast subset inducing bone destruction (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Kotaro、Kikuta Junichi、Ohta Yumi、Uchida Yutaka、Miyamoto Yu、Morimoto Akito、Yari Shinya、Sato Takashi、Kamakura Takefumi、Oshima Kazuo、Imai Ryusuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Emoto Noriaki、Inohara Hidenori、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 4417-4417
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40094-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] JAK inhibition ameliorates bone destruction by simultaneously targeting mature osteoclasts and their precursors (2023)
  • 著者名/発表者名: Yari et al.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 43 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/s41232-023-00268-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo induction of activin A-producing alveolar macrophages supports the progression of lung cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Seiji、Matsui Takahiro、Kimura Kenji、Funaki Soichiro、Miyamoto Yu、Uchida Yutaka、Sudo Takao、Kikuta Junichi、Hara Tetsuya、Motooka Daisuke、Liu Yu-Chen、Okuzaki Daisuke、Morii Eiichi、Emoto Noriaki、Shintani Yasushi、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 143-143
  • DOI: 10.1038/s41467-022-35701-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoblast-derived vesicles induce a switch from bone-formation to bone-resorption in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Uenaka Maki、Yamashita Erika、Kikuta Junichi、Morimoto Akito、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Tsukazaki Hiroyuki、Sudo Takao、Nishikawa Keizo、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Kosaka Nobuyoshi、Sugihara Fuminori、Boettger Thomas、Braun Thomas、Ochiya Takahiro、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 1066-1066
  • DOI: 10.1038/s41467-022-28673-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Osteoclasts adapt to physioxia perturbation through DNA demethylation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Keizo、Seno Shigeto、Yoshihara Toshitada、Narazaki Ayako、Sugiura Yuki、Shimizu Reito、Kikuta Junichi、Sakaguchi Reiko、Suzuki Norio、Takeda Norihiko、Semba Hiroaki、Yamamoto Masamichi、et al
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 22 号: 12 ページ: 53035-53035
  • DOI: 10.15252/embr.202153035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SLPI is a critical mediator that controls PTH-induced bone formation (2021)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Akito、Kikuta Junichi、Nishikawa Keizo、Sudo Takao、Uenaka Maki、Furuya Masayuki、Hasegawa Tetsuo、Hashimoto Kunihiko、Tsukazaki Hiroyuki、Seno Shigeto、Nakamura Akira、Okuzaki Daisuke、Sugihara Fuminori、Ninomiya Akinori、Yoshimura Takeshi、Takao-Kawabata Ryoko、Matsuda Hideo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 2136-2136
  • DOI: 10.1038/s41467-021-22402-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Group 2 innate lymphoid cells support hematopoietic recovery under stress conditions (2021)
  • 著者名/発表者名: Sudo Takao、Motomura Yasutaka、Okuzaki Daisuke、Hasegawa Tetsuo、Yokota Takafumi、Kikuta Junichi、Ao Tomoka、Mizuno Hiroki、Matsui Takahiro、Motooka Daisuke、Yoshizawa Ryosuke、Nagasawa Takashi、Kanakura Yuzuru、Moro Kazuyo、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 218 号: 5 ページ: 20200817-20200817
  • DOI: 10.1084/jem.20200817
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of an intravital imaging system for the synovial tissue reveals the dynamics of CTLA-4 Ig in vivo (2020)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Tetsuo、Kikuta Junichi、Sudo Takao、Yamashita Erika、Seno Shigeto、Takeuchi Tsutomu、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 13480-13480
  • DOI: 10.1038/s41598-020-70488-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nonlinear Optics with Near-Infrared Excitation Enable Real-Time Quantitative Diagnosis of Human Cervical Cancers (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsui Takahiro、Tamoto Ryo、Iwasa Akio、Mimura Masafumi、Taniguchi Seiji、Hasegawa Tetsuo、Sudo Takao、Mizuno Hiroki、Kikuta Junichi、Onoyama Ichiro、Okugawa Kaoru、Shiomi Mayu、Matsuzaki Shinya、Morii Eiichi、Kimura Tadashi、Kato Kiyoko、Kiyota Yasujiro、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 80 号: 17 ページ: 3745-3754
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-20-0348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Imaging of inflammatory responses in bone, skin and beyond (2024)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: World Congress of Inflammation 2024
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intravital Imaging-Based Single Cell Transcriptomics Identifies a Novel Macrophage Subset in the Liver (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: The second international school on advanced immunology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Novel imaging-based methods for validating immunopharmacology on rheumatic diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: 19th World Congress of basic and clinical pharmacology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intravital Imaging of live bone cells in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: The 49th International Musculoskeletal Biology Workshop
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Arthritic osteoclastogenic macrophages (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Annual Meeting of the American College of Rheumatology 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Function of ILC2 in bone marrow (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: VIB-conference on Type 2 Immunity in Homeostasis and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Intravital imaging dissecting pathogenic macrophages in vivo (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaru Ishii
  • 学会等名: Cambridge Immunology Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学ホーム
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/index.html
• [備考] http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学 ホーム
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 大阪大学医学系研究科生命機能研究科免疫細胞生物学
  • URL: http://www.icb.med.osaka-u.ac.jp/