Ｔｏｌｌ様受容体の内因性リガンドの検索およびその活性制御機構の解明

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究分担者: 大戸 梅治 東京大学, 薬学研究科, 助教 (90451856) ; 中西 広樹 秋田大学, 生体情報研究センター, 助教 (10466740)
• 連携研究者: 高村 祥子 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00325599) ; 斉藤 伸一郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (90361625)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 245,440千円 (直接経費: 188,800千円、間接経費: 56,640千円); 2013年度: 49,530千円 (直接経費: 38,100千円、間接経費: 11,430千円); 2012年度: 48,490千円 (直接経費: 37,300千円、間接経費: 11,190千円); 2011年度: 47,450千円 (直接経費: 36,500千円、間接経費: 10,950千円); 2010年度: 48,490千円 (直接経費: 37,300千円、間接経費: 11,190千円); 2009年度: 51,480千円 (直接経費: 39,600千円、間接経費: 11,880千円)
• キーワード: Toll様受容体 / 自然免疫 / 自然得免疫 / 病源体センサー / 病原体センサー

研究概要

病原体センサーToll 様受容体（TLR）は、病原体成分ばかりでなく、自己由来内因性リガンドにも応答する。TLRに作用する脂質や核酸などの内因性リガンドの検索を進めた。TLR8の構造決定に成功し、構造から予測される内因性リガンドを検討した。また、内因性リガンドに対して、TLR がどのように活性を制御しているのか、検討した。活性制御機構として、TLRの局在を制御する分子Unc93B1が、TLR7の活性を制御している事を見いだした。これらの結果から、TLRは定常状態でも内因性リガンドと相互作用が有り、その活性が厳密に制御されている可能性が示された。

研究成果

• [雑誌論文] UNC93B1 is essential for the plasma membrane localization and signaling of Toll-like receptor 5 (2014)
  • 著者名/発表者名: Huh JW, Shibata T, Hwang M, Kwon EH, Jang MS, Fukui R, Kanno K, Jung DJ, Jang MH, Miyake K, and Kim YM
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 111 号: 19 ページ: 7072-7077
  • DOI: 10.1073/pnas.1322838111
  • 査読あり
• [雑誌論文] The attenuated inflammation of MPL is due to the lack of CD14-dependent tight dimerization of TLR4/MD2 complex at the plasma membrane (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimura N, Saitoh S, Ohto U, Akashi-Takamura A, Fujimoto Y, Fukase K, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 6 ページ: 307-314
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt071
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1949-1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
  • NAID: 120005359107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural reorganization of the Toll-like receptor 8 dimer induced by agonistic ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanji H, Ohto U, Shibata T, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Science 巻: 339 号: 6126 ページ: 1426-1429
  • DOI: 10.1126/science.1229159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Ohto U, Akashi-Takamura S, Takahashi K, Saitoh SI, Tanimura N, Suganami T, Ogawa Y, Shibata T, Shimizu T, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 ページ: 45-52
• [雑誌論文] Endocytosis-free DNA sensing by cell surface TLR9 in neutrophils: Rapid defense with autoimmune risks (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake K, Onji M
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 43 号: 8 ページ: 2006-2009
  • DOI: 10.1002/eji.201343882
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human TLR4 polymorphism D299G/T399I alters TLR4/MD-2 conformation and response to a weak ligand monophosphoryl lipid A (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Yamakawa, U. Ohto, S. Akashi-Takamura, K. Takahashi, SI. Saitoh, N. Tanimura, T. Suganami, Y. Ogawa, T. Shibata, T. Shimizu, K. Miyake
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 25 号: 1 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 号: 7 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt007
  • 査読あり
• [雑誌論文] TLR4-MD-2 complex is negatively regulated by an endogenous ligand, globotetraosylceramide in vascular endothelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, Y., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-TakKondo, Y., Tokuda, N., Nishitani, C., Ohto, U., Akashi-Takamura, S., Ito, Y., Uchikawa, M., Kuroki, Y., Miyake, K., Zhang, Q., Furukawa, K., Furukawa, K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 号: 12 ページ: 4714-4719
  • DOI: 10.1073/pnas.1218508110
  • 査読あり
• [雑誌論文] PRAT4A-dependent expression of cell surface TLR5 on neutrophils, classical monocytes and dendritic cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Takemura N, Motoi Y, Goto Y, Karuppuchamy T, Izawa K, Li X, Akashi-Takamura S, Tanimura N, Kunisawa J, Kiyono H, Akira S, Kitamura T, Kitaura J, Uematsu S, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 24 号: 10 ページ: 613-623
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural analyses of human Toll-like receptor polymorphisms D299G and T399I (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287 号: 48 ページ: 40611-40617
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.404608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of species-specific endotoxin sensing by innate immune receptor TLR4/MD-2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Fukase K, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 号: 19 ページ: 7421-7426
  • DOI: 10.1073/pnas.1201193109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RP105/MD-1 complex is indispensable for TLR4/MD-2-dependent proliferation and IgM-secreting plasma cell differentiation of marginal zone B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Nagai
  • 雑誌名: International Immunology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 389-400
  • DOI: 10.1093/intimm/dxs040
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Radioprotective 105/MD-1 complex contributes to diet-induced obesity and adipose tissue inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Watanabe, T. Nakamura, S. Ishikawa, S. Fujisaka, I. Usui, K. Tsuneyama, Y. Ichihara, T. Wada, Y. Hirata, T. Suganami, H. Izaki, S. Akira, K. Miyake, H. Kanayama, M. Shimabukuro, M. Sata, T. Sasaoka, Y. Ogawa, K. Tobe, K. Takatsu, Y. Nagai
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 61 号: 5 ページ: 1199-1209
  • DOI: 10.2337/db11-1182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycyrrhizin and isoliquiritigenin suppress the LPS sensor Toll-like receptor 4/MD-2 complex signaling in a different manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Honda, H., et al
  • 雑誌名: Journal of Leukocyte Biology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 967-976
  • DOI: 10.1189/jlb.0112038
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saturated fatty acid and TLR signaling link β cell dysfunction and islet inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Eguchi K, Manabe I, Oishi-Tanaka Y, Ohsugi M, Kono N, Ogata F, Yagi N, Ohto U, Kimoto M, Miyake K, Tobe K, Arai H, Kadowaki T, Nagai R
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 15 号: 4 ページ: 518-533
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2012.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxiredoxin family proteins are key initiators of post-ischemic inflammation in the brain (2012)
  • 著者名/発表者名: Shichita T
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 6 ページ: 911-917
  • DOI: 10.1038/nm.2749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coagulation Factor X Activates Innate Immunity to Human Species C Adenovirus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Doronin K.
  • 雑誌名: Science. 巻: 6108 号: 6108 ページ: 795-8
  • DOI: 10.1126/science.1226625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating TLR7 and TLR9-trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S-I, Kanno A, Onji M, Shibata T, Ito A, Onji M, Matsumoto M, Akira S, Yoshida N, Miyake K
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 ページ: 69-81
• [雑誌論文] Unc93B1 restricts systemic lethal inflammation by orchestrating Toll-like receptor 7 and 9 trafficking (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui R
  • 雑誌名: Immunity 巻: 35 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.05.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular TLR4/MD-2 in macrophages senses Gram-negative bacteria and induces a unique set of LPS-dependent genes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shibata T, Motoi Y, Tanimura N, Yamakawa N, Akashi-Takamura S, Miyake, K
  • 雑誌名: Int.Immunol. 巻: 23 号: 8 ページ: 503-510
  • DOI: 10.1093/intimm/dxr044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dimer organization of the TLR family as revealed by the crystal structures of mouse and human RP105/MD-1 complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: J.Mol.Biol. 巻: 413 号: 4 ページ: 815-825
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2011.09.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bortezomib suppresses function and survival of plasmacytoid dendritic cells by targeting intracellular trafficking of Toll-like receptors and endoplasmic reticulum homeostasis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirai M, Kadowaki N, Kitawaki T, Fujita H, Takaori-Kondo A, Fukui R, Miyake K, Maeda T, Kamihira S, Miyachi Y, Uchiyama T.
  • 雑誌名: BLOOD 巻: 117 ページ: 500-509
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structure of mouse MD-1 with endogenous phospholipid bound in its cavity (2010)
  • 著者名/発表者名: Harada, H., Ohto, U., Satow, Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Biol. 巻: 400 ページ: 838-846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA-but against RNA-sensing (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S-I, Matsumoto F, Kozuka-Hara H, Oyama M, Tabeta K, Beutler B, and Miyake K
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 206 ページ: 1339-1350
• [雑誌論文] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA-but against RNA-sensing. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Saitoh S-I, Matsumoto F, Kozuka-Hara H, Oyama M, Tabeta K, Beutler B, Miyake K.
  • 雑誌名: J.Exp.Med 巻: 206 ページ: 1339-1350
  • 査読あり
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors : their recognition and regulation (2013)
  • 学会等名: The 21th international symposium of macrophage molecular and cellular biology (MMCB)2013
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2013)
  • 学会等名: American Association of Immunologists (AAI) annual meeting 2013
  • 発表場所: Honolulu, USA
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors: their recognition and regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 21th international symposium of macrophage molecular and cellular biology
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: American Association of Immunologists (AAI) annual meeting 2013
  • 発表場所: Hawaii, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics as a mechanism regulating autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 5th East Asian Group of Rheumatology
  • 発表場所: Seoul, South Korea
  • 招待講演
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: Frontiers in Innate Immunity
  • 発表場所: Strasbourg, France
  • 招待講演
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors: their recognition and regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 86th annual meeting of the Japanese Society of Biochemical Society
  • 発表場所: Yokohama Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: Symposium"Homeostatic Inflammation against self-derived products" at The 85th Annual meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Fukuoka
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: The 85th Annual meeting of the Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2012-12-15
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: Symposium in The biennial meeting of International endotoxin and innate immunity society
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: The biennial meeting of International endotoxin and innate immunity society
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2012)
  • 学会等名: French-Japanese Meeting "Immune defenses in humans and model organisms
  • 発表場所: Embassy of France in Japan
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: French-Japanese Meeting “Immune defenses in humans and model organisms.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor 7 in plasmacytoid DCs as a target for enhancing anti-tumor immunity (2012)
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2012-09-20
• [学会発表] Toll-like receptor 7 in plasmacytoid DCs as a target for enhancing anti-tumor immunity (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2012-09-20
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 学会等名: The 11th Awaji international forum on infection and immunity
  • 発表場所: Awaji
  • 年月日: 2012-09-12
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: The 11th Awaji international forum on infection and immunity
  • 発表場所: Awaji, Japan
  • 年月日: 2012-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Toll-like receptor logistics by Unc93B1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyake K
  • 学会等名: Novo Nordisk Innovation summit on chronic inflammation and autoimmune diseases
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 2012-04-18
  • 招待講演
• [学会発表] Human TLR4 polymorphisms influence cell surface expression and responses of TLR4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Natsuko Yamakawa, Sachiko Akashi-Takamura, Umeharu Ohto, Natsuko Tanimura, Toshiyuki Shimizu, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Unc93 homolog B1 restricts lethal homeostatic inflammation by controlling TLR7 and TLR9 responses (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Fukui, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] MD-1 regulates the production of anti-phospholipid antibody (2011)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Akashi-Takamura, Natsuko Yamakawa, Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] Roles for Unc93 homolog B1-dependent TLR7/TLR9 balance in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukui, et al.
  • 学会等名: 第14回 国際免疫学会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Unc93 homolog B1 regulates the balance of toll-like receptor 7 and to 11-like receptor9 responses reciprocally in dendritic cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukui, et al.
  • 学会等名: Tri-Society Annual Conference
  • 発表場所: リスボン、ポルトガル
  • 年月日: 2009-10-20
• [学会発表] Unc93B1 biases Toll-like receptor responses to nucleic acid in dendritic cells towards DNA-but against RNA-sensing. (2009)
  • 著者名/発表者名: 三宅健介
  • 学会等名: Cold Spring Harbor meeting
  • 発表場所: 米国Cold Spring Harbor
• [学会発表] Toll-like receptor logistics as a mechanism regulating autoimmunity
  • 学会等名: The 5th East Asian Group of Rheumatology
  • 発表場所: Seoul, South Korea
• [学会発表] TLR logistics by Unc93B1 as a mechanism regulating autoimmunity
  • 学会等名: France-Japan joint forum, Frontiers in Innate Immunity
  • 発表場所: Univ. Strasbourg, Strasbourg, France
• [学会発表] Nucleic acid-sensing Toll-like receptors : their recognition and regulation
  • 学会等名: The 86th annual meeting of the Japanese Society of Biochemical Society
  • 発表場所: Yokohama, Japan
• [学会発表] Mechanisms Regulating Nucleic Acid Sensing Toll-like Receptors
  • 学会等名: The 58th annual meeting of Japanese College of Rheumatology
  • 発表場所: International symposium, Tokyo, Japan
• [備考]
  • URL: http://www.shizen-enshow.jp/
• [産業財産権] 炎症性疾患の予防又は治療剤 (2013)
  • 発明者名: 三宅健介、菅野敦夫、恩地正浩、本井祐二
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-089575
  • 出願年月日: 2013-04-22