病原体センサー活性化に伴う選択的遺伝子発現誘導機構とその破綻

• 研究領域: 内因性リガンドによって誘導される「自然炎症」の分子基盤とその破綻
• 研究課題/領域番号: 21117004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 牟田 達史 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60222337)
• 研究期間 (年度): 2009-07-23 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 151,970千円 (直接経費: 116,900千円、間接経費: 35,070千円); 2013年度: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2012年度: 30,290千円 (直接経費: 23,300千円、間接経費: 6,990千円); 2011年度: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円); 2010年度: 28,470千円 (直接経費: 21,900千円、間接経費: 6,570千円); 2009年度: 36,400千円 (直接経費: 28,000千円、間接経費: 8,400千円)
• キーワード: 遺伝子 / 細胞・組織 / シグナル伝達 / 発現制御 / 免疫学 / IκB-ζ / 慢性炎症 / 自己免疫疾患 / シェーグレン症候群 / 自然炎症 / 転写制御因子 / アポトーシス / 上皮細胞 / 遺伝子発現 / 炎症 / NF-κB / 病原体センサー / 皮膚炎

研究概要

IκB-ζ遺伝子を欠損するマウスは、specific pathogen-free (SPF)環境下で、目の周囲に慢性炎症を自然発症する。今回我々は、この慢性炎症の発症機序に取り組み、このマウスでは、涙腺にリンパ球の浸潤を伴う炎症があり、涙の分泌量が低下していること、血清中には自己抗体が存在することを明らかにした。自己抗体の中でも特に、シェーグレン症候群の鑑別診断に用いられる抗SSA抗体、抗SSB抗体価が上昇していることが明らかとなり、このマウスの症状は、ヒトのシェーグレン症候群に酷似していることが判明した。
細胞移植実験や遺伝子欠損マウスを用いた解析を行ったところ、この炎症の発症には、リンパ球の存在が必須であることが判明したが、正常マウスのリンパ球を移植したIκB-ζ遺伝子欠損マウスでも炎症が観察され、リンパ球以外の別の細胞種の異常が原因と考えられた。各種の細胞で特異的にIκB-ζ遺伝子を欠損するマウスを作製して解析を進めたところ、上皮細胞において同遺伝子が欠損するマウスで炎症が発症することが明らかになった。また、IκB-ζ遺伝子を欠損するマウスの涙腺ではアポトーシスが過剰に誘導されていること、この細胞死は炎症とは無関係に誘導されることがわかった。さらに、アポトーシスを抑制する薬剤をIκB-ζ遺伝子欠損マウスの目に投与したところ、炎症が抑えられ、涙の分泌量も回復することが明らかになった。つまり、涙腺上皮細胞では、IκB-ζがアポトーシスを抑制するはたらきをもっており、この遺伝子が欠損するとアポトーシスが過剰に誘導されること、この過剰なアポトーシスによって、自己反応性の異常なリンパ球が産生され、局所的な炎症が誘導されることが明らかになった。
本研究成果は、今なお、多くの患者がドライアイ、ドライマウスに苦しむシェーグレン症候群の発症機序の理解とその治療に大きく貢献すると考えられる。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

IκB-ζ遺伝子欠損マウスが自然発症する慢性炎症の病因について検討したところ、このマウスが、ヒトの自己免疫疾患の一種であるシェーグレン症候群様の慢性炎症を自然発症すること、この慢性炎症の原因が涙腺上皮細胞で起きる過剰な細胞死によることを明らかにするとともに、さらにこの慢性炎症及び、それに付随する病態が、細胞死を阻害する薬剤で治療可能なことを示すことができた。
当初予想できなかったこれらの結果は、シェーグレン症候群などの組織特異的自己免疫疾患の発症機序の解明とその治療ヘ向けた取り組みに新たな視点をもたらす画期的な研究成果と注目され、米国科学誌「Immunity」にてFeatured Articleとして発表されるとともに、Previewで紹介された。また、当該分野において特別な意義をもつ論文として、F1000Primeに選出された。

今後の研究の推進方策

涙腺上皮においてIκB-ζを誘導する内因性リガンドの同定、アポトーシスの自発的な誘導機構、さらに、IκB-ζによるアポトーシス回避機構の解明が次の重要な課題となると考えられる。これらはいずれも容易な課題ではないが、解明された場合、上皮組織の恒常性維持の理解とシェーグレン症候群の治療にさらに大きな貢献をもたらすと予想される。

研究成果

• [雑誌論文] Essential role for Toll-like receptor 7 (TLR7)-unique cysteines in intramolecular disulfide bond, proteolytic cleavage, and RNA-sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Yamamoto C, Onji M, Fukui R, Saitoh SI, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Muta T, Miyake K
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 25 号: 7 ページ: 413-422
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Apoptosis by Disruption of the STAT3-I κ B-ζ Signaling Pathway in Epithelial Cells Induces Sjogren' S Syndrome-like Autoimmune Disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: 大熊敦史
  • 雑誌名: Immunity 巻: 38 号: 3 ページ: 450-460
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2012.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cross-species Analysis Reveals Evolving And Conserved Features of the NF-κB Proteins. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryzhakov, G. et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 印刷中 号: 16 ページ: 11546-11554
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.451153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thioredoxin-Interacting Protein Gene Expression via MondoA Is Rapidly and Transiently Suppressed during Inflammatory Responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanari, Y. et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e59026-e59026
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0059026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional and post-transcriptional regulation of IκB-ζ upon engagement of BCR, TLR and Fcγ receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, F. et al.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 印刷中 号: 9 ページ: 531-544
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-10-induced neutrophil gelatinase-associated lipocalin production in macrophages with consequences for tumor growth. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jung, M. et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 巻: 32 号: 19 ページ: 3938-3948
  • DOI: 10.1128/mcb.00413-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sadaaki Iwanaga : Discovery of the Lipopolysaccharide- and β-1,3-D-glucan-mediated Proteolytic Cascade and Unique Proteins in Invertebrate Immunity (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, S., Muta, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: VOL.147 ページ: 611-618
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBζ regulates T_H17 Development by Cooperating with ROR Nuclear Receptors (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al
  • 雑誌名: Nature 巻: VOL.464 ページ: 1381-1385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of BCAP-L as A Negative Regulator of the TLR Signaling-induced Production of IL-6 and IL-10 in Macrophages by Tyrosine Phosphoproteomics (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, et al
  • 雑誌名: Biochemical and Biopbysical Research Communicsitions 巻: VOL.400 ページ: 265-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBζ is Essential for Natural Killer Cell Activation in Response to IL-12 and IL-18 (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyake, et al
  • 雑誌名: Proceedinga of National Academy of Science U.S.A. 巻: VOL.107 ページ: 17680-17685
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBζ is Essential for Natural Killer Cell Activation in Response to IL-12 and IL-18. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyake, et al.
  • 雑誌名: Proceedings of National Academy of Science U.S.A. 巻: 107 ページ: 17680-17685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of BCAP-L as A Negative Regulator of the TLR Signaling-induced Production of IL-6 and IL-10 in Macrophages by Tyrosine Phosphoproteomics. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 400 ページ: 265-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] IκBζ Regulates TH17 Development by Cooperating with ROR Nuclear Receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 464 ページ: 1381-1385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sadaaki Iwanaga : discovery of the lipopolysaccharide- and β-1,3-D-glucan-mediated proteolytic cascade and unique proteins in invertebrate immunity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kawabata, S., Muta, T.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 174 ページ: 611-618
• [雑誌論文] 炎症における転写制御とその破綻 (2010)
  • 著者名/発表者名: 牟田達史
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 18 ページ: 228-233
• [雑誌論文] 核内IκB蛋白質IκB-ζを介したサイトカイン産生制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 牟田達史
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 234 ページ: 372-378
• [雑誌論文] 核内IκBタンパク質IκB-ζを介したサイトカイン産生制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 牟田達史
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 28 ページ: 1863-1868
• [雑誌論文] MAPK-activated Protein Kinase 2 Differentially Regulates Plasmodium falciparum Glycosylphosphatidylinositol induced Production of Tumor Necrosis Factor-α and Interleukin-12 in Macrophages. (2009)
  • 著者名/発表者名: Zhu, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 284 ページ: 15750-15761
  • 査読あり
• [学会発表] 感染防御応答における多段階遺伝子発現制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 牟田 達史
  • 学会等名: 第85回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 長崎
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of inflammatory gene expression by the nuclear IκB family protein IκB-ζ. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muta, T.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin and Innate Immunity Society Meeting
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Transcriptional and Post-transcriptional Activation of IκB-ζ by Toll-like Receptor and B Cell Antigen Receptor. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, F. et al.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin and Innate Immunity Society Meeting
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] IκB-ζ-deficient Mice Develop Sｊogren’s Syndrome-like Chronic Inflammation Caused by Dysregulation of Epithelial Homeostasis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuma, A. et al.
  • 学会等名: The 12th Biennial International Endotoxin and Innate Immunity Society Meeting
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] IκB-ζ-deficiency in Epithelial Cells Elicits Sjogren’s Syndrome-like Autoimmune Disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuma, A. et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Roles for the nuclear IκB family protein IκB-ζ in inflammation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Muta, T.
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] ヤマアカガエル集団内における自然免疫遺伝子の多様性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高柳真世, ら
  • 学会等名: 日本生態学会第58回全国大会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-03-10
• [学会発表] Chemokine Induction in Macrophages as a Response to Necrotic Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Muta, T. et al.
  • 学会等名: Toll2011 Meeting-Decoding Innate Immunity
  • 発表場所: Riva del Garda, Italy
• [学会発表] 炎症応答における核内IκBファミリータンパク質IκB-ζの機能とその破綻 (2011)
  • 著者名/発表者名: 牟田 達史
  • 学会等名: The 7th Tsukuba Hematologic Disease Seminar in Autumn, 2011
  • 発表場所: つくば
  • 招待講演
• [学会発表] 壊死細胞由来の複数のDanger Signalに対するマクロファージの応答 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木村 俊文ら
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] IκB-ζ-deficiency in Non-lympoid Cells Spontaneously Induces Autoimmune Reaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuma, A. et al.
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] B細胞抗原受容体刺激における転写制御と転写後制御を介したIκB-ζの発現誘導 (2011)
  • 著者名/発表者名: 埴原 文人ら
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Recognition of Necrotic Cells and Chemokine Induction in Macrophages via Nucleotide (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura, et al
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会第33回日本分子生物学会年会合同大会(BMB2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Critical Roles of Non-hematopoietic Cells in Prevention of Autoimmune Reactions Revealed by the Studies on IκB-ζ-deficient Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuma, et al
  • 学会等名: International Forum for Adaptability Science II : Technologies for a Sustainable Society
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] Stimulus-specific Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ in Innate and Adaptive Immune Responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, et al
  • 学会等名: 2010 Joint Annual Meeting between the Society for Leukocyte Biology and the International Endotoxin & Innate Immunity Society
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Roles for Lymphocytes and Non-hematopoietic Cells in the Pathogenesis of Chronic Skin Inflammation in IκB-ζ-deficient Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuma, et al
  • 学会等名: 2010 Joint Annual Meeting between the Society for Leukocyte Biology and the International Endotoxin & Innate Immunity Society
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2010-10-08
• [学会発表] Analysis on the Pathogenesis of Chronic Skin Inflammation that Spontaneously Develops in IκB-ζ Gene-deficient Mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuma, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Chemokines Induction of Maerophages in Response to Dead Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Identification of the Toll-like Receptor Signaling Components Involved in the Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohba, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Analysis on the Pathogenesis of Chronic Skin Inflammation that Spontaneously Develops in IκB-ζ Gene-deficient Mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuma, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Chemokines Induction of Macrophages in Response to Dead Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kimura, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] Identification of the Toll-like Receptor Signaling Components Involved in the Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohba, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Stimulus-specific Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ, an Essential Regulator on Inflammatory Responses (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] IκBζ is Required for the Transcriptional Program in Th17 Development (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: Kobe, Japan
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Stimulus-specific Post-transcriptional Regulation of IκB-ζ, an Essential Regulator on Inflammatory Responses. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] IκBζ Is Required for the Transcriptional Program in Th17 Development. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al.
  • 学会等名: 14th International Congress of Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-08-23
• [学会発表] Molecular Dissection of the MyD88-dependent Signaling that Leads to Specific mRNA Stabilization (2010)
  • 著者名/発表者名: Muta, et al
  • 学会等名: Keystone Symposium "Innate Immunity"
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2010-06-10
• [学会発表] Molecular Dissection of the MyD88-dependent Signaling that Leads to Specific mRNA Stabilization. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muta, et al.
  • 学会等名: Keystone Symposium "Innate Immunity"
  • 発表場所: Dublin, Ireland
  • 年月日: 2010-06-10
• [学会発表] 自然免疫における炎症応答制御とその破綻 (2010)
  • 著者名/発表者名: 牟田達史
  • 学会等名: 第33回日本血栓止血学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] ヤマアカガエル集団間集団内での免疫関連遺伝子の多様性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高柳真世, ら
  • 学会等名: 日本生態学会第57回全国大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-17
• [学会発表] Chronic Skin Inflammation Developed in Mice Lacking IκB-ζ, a Crucial NF-κB Regulator. (2010)
  • 著者名/発表者名: Muta, et al.
  • 学会等名: Keystone Symposium : "NF-κB in Inflammation and Disease"
  • 発表場所: Santa Fe, NM, USA
  • 年月日: 2010-01-07
• [学会発表] An Essential Role of IκBζ in the Development of Osteoclastogenic Helper T Cells-Th17 cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al
  • 学会等名: 3rd International Conference on Osteoimmunology
  • 発表場所: Santorini, Greece
• [学会発表] An Essential Role of IκBζ in the Development of Osteoclastogenic Helper T Cells-Th17 cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, et al.
  • 学会等名: 3rd International Conference on Osteoimmunology
  • 発表場所: Dublin, Ireland
• [学会発表] Mechanisms for stimulus-specific post-transcriptional regulation that determines induction of IκB-ζ, an essential regulator for selective gene expression on inflammatory responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanihara, et al.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-12
• [学会発表] Identification of TAB2 as an IκB-ζ Binding Protein and Its Implication in the IκB-ζ-dependent Transcriptional Activation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Otsubo, et al.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] The Establishment of a System to Manipulate the Activity of the Toll-like Receptor Signaling Component using Estrogen-Receptor Fusion Proteins. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ariga, et al.
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] Chronic Skin Inflammation of IκB-ζ-deficient Mice and Their Defective Epithelial Homeostatic Responses. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okuma, et al.
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-04
• [学会発表] 誘導型転写制御因子IκB-ζによる炎症応答制御とその破綻により自然発症する慢性炎症 (2009)
  • 著者名/発表者名: 牟田達史
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] 炎症応答における選択的遺伝子発現を支配する転写制御因子IκB-ζの刺激特異的転写後制御機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 埴原文人, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [備考] 東北大学大学院生命科学研究科牟田研究室ホームページ
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/muta_lab/
• [備考] 組織特異的自己免疫疾患の病因解明（上皮細胞の過剰な細胞死によってシェーグレン症候群が誘導される）
  • URL: http://www.tohoku.ac.jp/japanese/2013/03/press20130228-02.html
• [備考] 組織特異的自己免疫疾患の病因解明
  • URL: http://www.lifesci.tohoku.ac.jp/research_ja/14954/
• [備考]
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/inuta_lab/
• [備考]
  • URL: http://www.biology.tohoku.ac.jp/lab-www/muta_lab/