| 研究領域 | 炎症性組織レジリエンスと組織障害エントロピーの統合的理解と炎症収束学の創成 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H05123
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
40,950千円 (直接経費: 31,500千円、間接経費: 9,450千円)
2023年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2022年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2021年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
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| キーワード | 炎症収束 / 炎症性腸疾患 / 肝炎 / 潰瘍性大腸炎 / クローン病 / 線維芽細胞 / 炎症収束学 / 線維化 / 神経免疫 / １細胞遺伝子発現解析 / 神経 / シングルセル解析 / 組織障害エントロピー / 肝硬変 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、分子標的薬をはじめとする免疫統御療法の進歩に伴い、消化器系臓器の免疫難病における炎症制御成績は飛躍的に向上した。しかし、炎症が収束する過程で蓄積する不可逆的な組織障害に関しては、その病態に関与する責任細胞や背景の病態生理を含めて不明な点が多い。消化器系臓器における炎症・再生・線維化のプロセスにおいて、炎症収束に関わる責任細胞を特定するとともに、不可逆的な組織障害の蓄積の予防、治療に直結する病態メカニズムを解明する。
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| 研究成果の概要 |
本研究は、まず腸管組織障害エントロピー研究の障害であるモデル動物の欠如を埋めるため、腸管上皮剥離による腸管線維化モデルを樹立することに成功した。樹立した新規腸管線維化モデル動物とヒト検体を用いて、腸管におけるストローマ細胞のbulk RNA-seqおよびscRNA-seqデータをバイアスのかからない条件で解析し、腸管常在性のストローマ細胞の機能的多様性を明らかにした。さらに、ATAC-seqなどのエピゲノム解析との統合マルチオミックス解析を用いた検討より、腸管線維化に特異的に出現する線維芽細胞集団を同定し、遺伝子発現プロファイルがエピゲノムレベルで制御されていることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
炎症性腸疾患を含む広義の自己免疫性疾患の治療法として、分子標的療法は炎症制御に関しては革新的な治療革命をもたらしたものの、炎症収束後の組織レジリエンスには効果が乏しく、未だ炎症性腸疾患の根治療法は得られていない。本研究では、Omics解析を用いて、腸管組織障害に関与する新規のストローマ細胞集団を同定し、その分化経路の一端を明らかとするとともに、新規のストローマ細胞を標的とした革新的抗線維化治療に繋がる基盤的検討を示すことに成功した。ヒト検体およびモデル動物間の相同性相違性を解析することにより、種差を超えた普遍的な腸管組織エントロピー増大機構の一端を明らかとした。
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