| 研究領域 | 炎症性組織レジリエンスと組織障害エントロピーの統合的理解と炎症収束学の創成 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H05123
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
三上 洋平 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (80528662)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
40,950千円 (直接経費: 31,500千円、間接経費: 9,450千円)
2023年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2022年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2021年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
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| キーワード | 炎症性腸疾患 / 線維芽細胞 / 炎症収束学 / 炎症収束 / クローン病 / 線維化 / 神経免疫 / １細胞遺伝子発現解析 / 神経 / シングルセル解析 / 組織障害エントロピー / 肝硬変 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年、分子標的薬をはじめとする免疫統御療法の進歩に伴い、消化器系臓器の免疫難病における炎症制御成績は飛躍的に向上した。しかし、炎症が収束する過程で蓄積する不可逆的な組織障害に関しては、その病態に関与する責任細胞や背景の病態生理を含めて不明な点が多い。消化器系臓器における炎症・再生・線維化のプロセスにおいて、炎症収束に関わる責任細胞を特定するとともに、不可逆的な組織障害の蓄積の予防、治療に直結する病態メカニズムを解明する。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、腸管におけるストローマ細胞のbulk RNA-seqおよびscRNA-seqデータを解析し、腸管常在性のストローマ細胞が2種類に大別されることを確認した。これらのことから、マルチオミックス解析を用いた検討より同定した腸管特異的に重要であり、かつ組織の不可逆的なダメージの蓄積である組織障害エントロピーは、腸管および肝臓の慢性炎症性疾患の病態生理を解明するにあたり非常に重要な概念であることが予測される。しかし、腸管線維化病態において進行性に蓄積する組織障害、すなわち組織障害エントロピーの増大が顕在化してきている。
我々は、前年度までの検討で、ヒト検体を用いて腸管ストローマ細胞のなかでも線維芽細胞に着目して1細胞遺伝子発現解析を行なったところ、2つの機能的に異なる明確な細胞集団の存在を見出した。腸管エントロピーのさらなる理解のために、慢性炎症収束時におけるストローマ細胞の遺伝子発現パターンを経時的にscRNA-seq解析を行い、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団のマーカーをscRNA-seq解析により洗い出しに成功した。さらに現在、得られた結果より、ヒト・マウス線維芽細胞の相同性・相違性を解析、検証すし、分画や鍵となる転写因子やエフェクター分子の相同性を明らかとした。また、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団に高発現するマーカーを洗い出し、転写因子についてのレポーターマウスを作成したところ、腸炎モデルマウスにおいてマーカー遺伝子陽性の細胞集団の著名んた増加を認め、IBD患者検体での検討においても同様の知見を得た。また、慢性炎症収束時に増加する組織常在細胞集団に高発現するエフェクター分子の中和により、腸管線維化の著名な改善を認めており、この細胞分画の炎症収束における生物学的意義をあきらかとした。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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