TFEB依存的・非依存的ポストリソソームシグナルによる個体および生殖寿命制御機構

• 研究領域: ポストリソソーム生物学：分解の場から始まる高次生命現象の理解
• 研究課題/領域番号: 21H05145
• 研究種目: 学術変革領域研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 奈良県立医科大学 (2023); 大阪大学 (2021-2022)
• 研究代表者: 中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
• 研究期間 (年度): 2021-08-23 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 35,490千円 (直接経費: 27,300千円、間接経費: 8,190千円); 2023年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円); 2022年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円); 2021年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
• キーワード: リソソーム / TFEB / 線虫 / オートファジー / 老化 / 寿命 / ポストリソソーム / HLH-30 / 生殖 / 生殖寿命

研究開始時の研究の概要

我々の体は、精子や卵になる生殖細胞系列とそれ以外の体細胞とで構成されるが、生殖細胞系列の寿命(生殖寿命)と体細胞の寿命(個体寿命)がどのように制御され、互いに連携しているのかよく分かっていない。本研究ではリソソーム生合成のマスター転写因子として知られるTFEBによるリソソーム機能亢進とこれに伴う「ポストリソソームシグナル」の変化がこれらの制御、連携に必須の役割を果たしていると考え、このメカニズムを明らかにする。また生殖寿命の制御に関してTFEBに依存しないメカニズムの存在も示唆されており、この詳細を明らかにする。領域内共同研究を通して種を超えた個体・生殖寿命制御・連携メカニズム解明を目指す。

研究成果の概要

TFEBとは独立してオートファジー・リソソーム分解系を制御する転写因子MML-1の神経系を起点とした寿命制御のネットワークを明らかにした。MML-1の神経系での働きが、他組織のオートファジー活性化に必須であり、これが生殖細胞除去に伴う寿命延長に重要な働きを持つことが分かった(Shioda et al., PNAS, 2023)。TFEBの下流で働く新たな因子としてヘキソキナーゼファミリーに属するHKDC1を同定し、これがミトコンドリアとリソソームのコンタクトサイトの形成を介して両オルガネラの恒常性維持や老化の抑制に必須な働きを持つことを発見した(Cui et al., PNAS, 2024)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

超高齢化社会に直面する先進諸国において健康寿命の延伸は喫緊の課題であり、ヒトにおいて老化の抑制を真に実現するには老化・寿命制御の確固たる分子メカニズムの理解が不可欠である。本研究で行ったTFEBおよびMML-1を中心とした解析から、寿命や老化制御の理解とポストリソソームシグナルの実体解明に大きく貢献することができた。得られた知見をもとにさらに研究を進めることで健康寿命延伸にむけた分子メカニズム解明に寄与できると確信する。

研究成果

• [雑誌論文] HKDC1, a target of TFEB, is essential to maintain both mitochondrial and lysosomal homeostasis, preventing cellular senescence (2024)
  • 著者名/発表者名: 1.Cui, M., Yamano, K., Yamamoto, K., Yamamoto-Imoto, H., Minami, S., Yamamoto, T., Matsui, S., Kaminishi, T., Shima, T., Ogura, M., Tsuchiya, M., Nishino, K., Layden B., Kato, H., Ogawa, H., Oki, S., Okada, Y., Isaka, Y., Kosako, H., Matsuda, N., *Yoshimori, T., *Nakamura, S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 号: 2
  • DOI: 10.1073/pnas.2306454120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysophagy protects against propagation of α-synuclein aggregation through ruptured lysosomal vesicles (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakuda Keita、Ikenaka Kensuke、Kuma Akiko、Doi Junko、Aguirre Cesar、Wang Nan、Ajiki Takahiro、Choong Chi-Jing、Kimura Yasuyoshi、Badawy Shaymaa Mohamed Mohamed、Shima Takayuki、Nakamura Shuhei、Baba Kousuke、Nagano Seiichi、Nagai Yoshitaka、Yoshimori Tamotsu、Mochizuki Hideki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 号: 1
  • DOI: 10.1073/pnas.2312306120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microautophagy regulated by <scp>STK38</scp> and <scp>GABARAPs</scp> is essential to repair lysosomes and prevent aging (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogura Monami、Kaminishi Tatsuya、Shima Takayuki、Torigata Miku、Bekku Nao、Tabata Keisuke、Minami Satoshi、Nishino Kohei、Nezu Akiko、Hamasaki Maho、Kosako Hidetaka、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: EMBO reports 巻: 24 号: 12
  • DOI: 10.15252/embr.202357300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The TMEM192-mKeima probe specifically assays lysophagy and reveals its initial steps (2023)
  • 著者名/発表者名: Shima Takayuki、Ogura Monami、Matsuda Ruriko、Nakamura Shuhei、Jin Natsuko、Yoshimori Tamotsu、Kuma Akiko
  • 雑誌名: Journal of Cell Biology 巻: 222 号: 12
  • DOI: 10.1083/jcb.202204048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neuronal MML-1/MXL-2 regulates systemic aging via glutamate transporter and cell nonautonomous autophagic and peroxidase activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Shioda Tatsuya、Takahashi Ittetsu、Ikenaka Kensuke、Fujita Naonobu、Kanki Tomotake、Oka Toshihiko、Mochizuki Hideki、Antebi Adam、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 39
  • DOI: 10.1073/pnas.2221553120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] リソソーム損傷応答とその生理学的意義 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小倉もな美，吉森 保，中村修平
  • 巻: 41
  • ページ: 1733
  • DOI: 10.18958/7277-00001-0000509-00
• [雑誌論文] 【抗老化医療の未来をさぐる:哺乳類における老化・寿命制御の理解とその社会実装】オートファジーと老化 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 修平, 井本 ひとみ, 吉森 保
  • 雑誌名: Geriatric Medicine 巻: 61(1) ページ: 45-49
• [雑誌論文] PACSIN1 is indispensable for amphisome-lysosome fusion during basal autophagy and subsets of selective autophagy (2022)
  • 著者名/発表者名: Oe Yukako、Kakuda Keita、Yoshimura Shin-ichiro、Hara Naohiro、Hasegawa Junya、Terawaki Seigo、Kimura Yasuyoshi、Ikenaka Kensuke、Suetsugu Shiro、Mochizuki Hideki、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 18 号: 6 ページ: e1010264-e1010264
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1010264
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Measurement of autophagy via LC3 western blotting following DNA-damage-induced senescence (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Imoto Hitomi、Hara Eiji、Nakamura Shuhei、Yoshimori Tamotsu
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 3 号: 3 ページ: 101539-101539
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2022.101539
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of RUBCN/rubicon in adipocytes mediates the upregulation of autophagy to promote the fasting response (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamuro Tadashi、Nakamura Shuhei、Yanagawa Kyosuke、Tokumura Ayaka、Kawabata Tsuyoshi、Fukuhara Atsunori、Teranishi Hirofumi、Hamasaki Maho、Shimomura Iichiro、Yoshimori Tamotsu
  • 雑誌名: Autophagy 巻: - 号: 11 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1080/15548627.2022.2047341
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Protocols to monitor TFEB activation following lysosomal damage in cultured cells using microscopy and immunoblotting (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogura Monami、Shima Takayuki、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 3 号: 1 ページ: 101018-101018
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.101018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Age-associated decline of MondoA drives cellular senescence through impaired autophagy and mitochondrial homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Imoto Hitomi et al.,
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 9 ページ: 110444-110444
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy system as a potential therapeutic target for neurodegenerative diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Cui Mengying、Yoshimori Tamotsu、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 155 ページ: 105308-105308
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2022.105308
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-canonical roles of ATG8 for TFEB activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Shuhei、Akayama Shiori、Yoshimori Tamotsu
  • 雑誌名: Biochemical Society Transactions 巻: 50 号: 1 ページ: 47-54
  • DOI: 10.1042/bst20210813
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rubicon in Metabolic Diseases and Ageing (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Satoshi、Nakamura Shuhei、Yoshimori Tamotsu
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 9 ページ: 816829-816829
  • DOI: 10.3389/fcell.2021.816829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic potential of Beclin1 for transition from AKI to CKD: autophagy-dependent and autophagy-independent functions (2022)
  • 著者名/発表者名: Minami Satoshi、Nakamura Shuhei
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 101 号: 1 ページ: 13-15
  • DOI: 10.1016/j.kint.2021.10.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] オートファジー・リソソーム分解系による老化抑制機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第13回腎不全研究会
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーによる寿命・老化制御メカニズム (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第３回日本オートファジーコンソーシアムシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム恒常性維持の分子機構と細胞老化における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms Maintaining Lysosomal Homeostasis and Its Roles in Aging (2023)
  • 著者名/発表者名: Shuhei Nakamura
  • 学会等名: Asian-Pacific Society for Neurochemistry (APSN) Webinar Series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] オートファジー・リソソーム分解系の制御機構と老化・寿命制御における役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第22回日本メンズヘルス医学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] リソソーム損傷応答の分子機構とその生理学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村修平
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [図書] 実験医学2023年7月号 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中村 修平
  • 総ページ数: 133
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758125697
• [図書] Aging Mechanism II: Longevity, Metabolism and Brain Aging (2022)
  • 著者名/発表者名: *Nakamura, S., Shioda, T., *Yoshimori, T
  • 出版者: Springer
• [備考] オートファジー分解経路を制御する新たな因子を発見
  • URL: https://www.fbs.osaka-u.ac.jp/ja/research_results/papers/detail/1045