| 研究領域 | ポストリソソーム生物学：分解の場から始まる高次生命現象の理解 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H05145
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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| 研究機関 | 奈良県立医科大学 (2023)
大阪大学 (2021-2022) |
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研究代表者 |
中村 修平 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (00510611)
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| 研究期間 (年度) |
2021-08-23 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
35,490千円 (直接経費: 27,300千円、間接経費: 8,190千円)
2023年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
2022年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
2021年度: 11,830千円 (直接経費: 9,100千円、間接経費: 2,730千円)
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| キーワード | リソソーム / TFEB / 線虫 / オートファジー / 老化 / 寿命 / ポストリソソーム / HLH-30 / 生殖 / 生殖寿命 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々の体は、精子や卵になる生殖細胞系列とそれ以外の体細胞とで構成されるが、生殖細胞系列の寿命(生殖寿命)と体細胞の寿命(個体寿命)がどのように制御され、互いに連携しているのかよく分かっていない。本研究ではリソソーム生合成のマスター転写因子として知られるTFEBによるリソソーム機能亢進とこれに伴う「ポストリソソームシグナル」の変化がこれらの制御、連携に必須の役割を果たしていると考え、このメカニズムを明らかにする。また生殖寿命の制御に関してTFEBに依存しないメカニズムの存在も示唆されており、この詳細を明らかにする。領域内共同研究を通して種を超えた個体・生殖寿命制御・連携メカニズム解明を目指す。
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| 研究成果の概要 |
TFEBとは独立してオートファジー・リソソーム分解系を制御する転写因子MML-1の神経系を起点とした寿命制御のネットワークを明らかにした。MML-1の神経系での働きが、他組織のオートファジー活性化に必須であり、これが生殖細胞除去に伴う寿命延長に重要な働きを持つことが分かった(Shioda et al., PNAS, 2023)。TFEBの下流で働く新たな因子としてヘキソキナーゼファミリーに属するHKDC1を同定し、これがミトコンドリアとリソソームのコンタクトサイトの形成を介して両オルガネラの恒常性維持や老化の抑制に必須な働きを持つことを発見した(Cui et al., PNAS, 2024)。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
超高齢化社会に直面する先進諸国において健康寿命の延伸は喫緊の課題であり、ヒトにおいて老化の抑制を真に実現するには老化・寿命制御の確固たる分子メカニズムの理解が不可欠である。本研究で行ったTFEBおよびMML-1を中心とした解析から、寿命や老化制御の理解とポストリソソームシグナルの実体解明に大きく貢献することができた。得られた知見をもとにさらに研究を進めることで健康寿命延伸にむけた分子メカニズム解明に寄与できると確信する。
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