転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の網羅的解明

• 研究領域: 時空間的な多因子間相互作用の理解による転写ユニティー機構の解明
• 研究課題/領域番号: 21H05159
• 研究種目: 学術変革領域研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究分担者: 西山 晃 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
• 研究期間 (年度): 2021-08-23 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 54,600千円 (直接経費: 42,000千円、間接経費: 12,600千円); 2023年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2022年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円); 2021年度: 18,200千円 (直接経費: 14,000千円、間接経費: 4,200千円)
• キーワード: 転写 / RNAポリメラーゼII / メディエーター複合体 / 液ー液相分離 / 転写制御 / IRF8

研究開始時の研究の概要

これまでの遺伝子発現制御の研究においては、核内で一連の転写のプロセスが連続反応によって進行し、RNAが合成されると考えられてきた。ところが、最近の研究によって、「転写プロセス全体が密な相互連携によって一体化（Unity: ユニティー）し、遺伝子発現を制御する機構」（転写ユニティー機構）の存在が強く示唆された。そこで本研究では、転写ユニティー機構を構築する多因子間相互作用の解明を目指す。

研究実績の概要

これまでの研究により、エンハンサーなどの転写調節領域や遺伝子領域を含むゲノムDNAのみならず、転写産物である新生RNAやnon-coding RNAなどのRNAもタンパク質との相互作用により多因子間相互作用を形成し、転写ユニティー機構に関与すると考えられた。このような時空間的な多因子間相互作用による転写ユニティー機構を明らかにするために、従来の転写研究で重要視されてきた生化学的なタンパク質複合体の解析を軸とする相互作用のみでなく、タンパク質、ゲノムDNA、新生RNAやnon-coding RNAを含む多因子間で形成される複雑且つ多様な相互作用を時空間的・網羅的に解明する必要がある。本研究では、多因子間相互作用を時空間的且つ網羅的に捕捉するために、in situビオチン化法による多因子間相互作用の網羅的同定法の確立を行った。手法の確立のためにいくつかの核内構造体に着目して、それらの構成因子の網羅的同定を行った。
さらに、転写ユニティーの構築に重要な役割を果たすメディエーター複合体に着目し、その転写ユニティーにおける役割を解明を試みたところ、メディエーター複合体は転写開始から終結までを統合的に活性化することが明らかとなった。さらに、メディエーター複合体は転写終結後のRNAプロセシングとも連携して、転写ユニティーを構築することが示唆された。今後はメディエーター複合体がmRNA合成の全てのプロセスとユニティーを構築するメカニズムの解明を目指す。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] ストワーズ医学研究所(米国)
• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [雑誌論文] RNA Foci in Two bi‐Allelic RFC1 Expansion Carriers (2023)
  • 著者名/発表者名: Wada Taishi、Doi Hiroshi, et al.
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: 95 号: 3 ページ: 607-613
  • DOI: 10.1002/ana.26848
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study (2023)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Yaguchi H, Kudo A, Nagai A, Shirai S, Takahashi-Iwata I, Matsushima M, Nakamura N, Isahaya K, Yamano Y, Ashida S, Kasai T, Tanaka K, Watanabe M, Kondo T, Takahashi H, Hatakeyama S, Takekoshi A, Kimura A, Shimohata T, Yabe I.
  • 雑誌名: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 巻: 94 号: 8 ページ: 667-668
  • DOI: 10.1136/jnnp-2022-330194
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MED26‐containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies (2023)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Furugori Kazuki、Abe Ryota、Ogawa Shintaro、Ito Sayaka、Akiyama Tomohiko、Horiuchi Keiko、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: BioEssays 巻: 45 号: 4
  • DOI: 10.1002/bies.202200178
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Generation and Utilization of a Monoclonal Antibody against Hepatitis B Virus Core Protein for a Comprehensive Interactome Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Yusuke、Miyakawa Kei、Yamaoka Yutaro、Hatayama Yasuyoshi、Nishi Mayuko、Suzuki Hidefumi、Kimura Hirokazu、Takahashi Hidehisa、Kimura Yayoi、Ryo Akihide
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 10 号: 12 ページ: 2381-2381
  • DOI: 10.3390/microorganisms10122381
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type-1 receptor-associated protein interacts with transferrin receptor-1 and promotes its internalization (2022)
  • 著者名/発表者名: Abe Eriko、Yamashita Akio、Hirota Keigo、Yamaji Takahiro、Azushima Kengo、Urate Shingo、Suzuki Toru、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Tsukamoto Shunichiro、Uehara Tatsuki、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 17376-17376
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22343-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PAR3 restricts the expansion of neural precursor cells by regulating hedgehog signaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Sugitani Y, Kurihara H, Kazama H, Kusaka C, Noda T, Takahashi H, Ohno S.
  • 雑誌名: Development. 巻: 149 号: 21
  • DOI: 10.1242/dev.199931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual function of SF3B2 on chromatin and RNA to regulate transcription in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kitamura Koji、Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Inohara Hidenori、Kaneda Yasufumi、Takahashi Hidehisa、Nimura Keisuke
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 12 号: 1 ページ: 92-92
  • DOI: 10.1186/s13578-022-00812-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The 3′ Pol II pausing at replication-dependent histone genes is regulated by Mediator through Cajal bodies’ association with histone locus bodies (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Hidefumi、Abe Ryota、Shimada Miho、Hirose Tomonori、Hirose Hiroko、Noguchi Keisuke、Ike Yoko、Yasui Nanami、Furugori Kazuki、Yamaguchi Yuki、Toyoda Atsushi、Suzuki Yutaka、Yamamoto Tatsuro、Saitoh Noriko、Sato Shigeo、Tomomori-Sato Chieri、Conaway Ronald C.、Conaway Joan W.、Takahashi Hidehisa
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 2905-2905
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30632-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pol Ⅱ動態の新常識―ポージングによる新たな転写制御機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 40(12) ページ: 1910-1917
• [雑誌論文] The nuclear transcription factor, TAF7, is a cytoplasmic regulator of protein synthesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Cheng Dan、Semmens Kevin、McManus Elizabeth、Chen Qingrong、Meerzaman Daoud、Wang Xiantao、Hafner Markus、Lewis Brian A.、Takahashi Hidehisa、Devaiah Ballachanda N.、Gegonne Anne、Singer Dinah S.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 50
  • DOI: 10.1126/sciadv.abi5751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <i>De novo ARF3</i> variants cause neurodevelopmental disorder with brain abnormality (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto M、Sasaki K、Sugie A、Nitta Y、Kimura T、G?rsoy S、Cinleti T、Iai M、Sengoku T、Ogata K、Suzuki A、Okamoto N、Iwama K、Tsuchida N、Uchiyama Y、Koshimizu E、Fujita A、Hamanaka K、Miyatake S、Mizuguchi T、Taguri M、Ito S、Takahashi H、Miyake N、Matsumoto N
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 31 号: 1 ページ: 69-81
  • DOI: 10.1093/hmg/ddab224
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] メディエーター複合体のコンポーネントMED26による新たな転写制御機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文，高橋秀尚
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 93(6) ページ: 810-814
  • NAID: 40022783946
• [学会発表] HPV-18産生RNAによるがん原遺伝子の転写活性化機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2023年大会
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
• [学会発表] メディエーター複合体の液滴による転写ユニティー制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 池 陽子, 古郡華月, 小川真太郎, 豊田敦, 鈴木穣, 井野洋子, 木村弥生, 秋山智彦, 石川博子, 廣瀬智威, 山本達郎, 斉藤典子, 山口雄輝, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] LEC構成因子ZC3H8によるsnRNA遺伝子の発現制御機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野口慶介, 鬼澤理紗, 阿部竜太, 仙石 徹, 緒方一博, 池 陽子, 井野洋子, 木村弥生, 鈴木秀文, 髙橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] HPV-18産生RNAをコアとした液滴形成によるがん原遺伝子の転写活性化機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 古郡華月, 鈴木秀文, 阿部竜太, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Poll Ⅱの一時停止および核体凝集体の制御におけるメディエーター複合体の役割. (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木秀文, 阿部竜太, 嶋田美穂, 廣瀬智威, 廣瀬博子, 野口慶介, 池 陽子, 安井七海, 古郡華月, 山口雄輝, 豊田 敦, 鈴木 穣, 山本達郎, 斉藤典子, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, 高橋秀尚
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] https://ycu-molecularbiology.jp/
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/