| 研究領域 | デジタル化による高度精密有機合成の新展開 |
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| 研究課題/領域番号 |
21H05211
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅱ)
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
高須 清誠 京都大学, 薬学研究科, 教授 (10302168)
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| 研究期間 (年度) |
2021-09-10 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2025年度)
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| 配分額 *注記 |
38,350千円 (直接経費: 29,500千円、間接経費: 8,850千円)
2025年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2024年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
2023年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2022年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
2021年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円)
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| キーワード | フロー合成 / 多成分反応 / 機械学習 / 反応開発 / データ駆動化学 / ひずみ分子 / ペプチド / デジタル有機合成 / フロー反応 / 逆合成解析 / 電解反応 / 有機合成 / 深層学習 / 合成化学 / 条件最適化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多成分連続反応・フロー連続合成は分子構築において工程の大幅削減に直結する究極の合成法である。一方、原料を秩序（選択的）よく連続的に反応させるためには、複数の原料・反応剤・中間体・添加剤・共生成物（廃棄物）の複雑夾雑系での反応の統合理解が必要で、wet実験だけでは困難である。本研究では機械学習・深層学習支援の多成分反応開発を探究する。すなわち、混合溶媒中に含まれる多数の夾雑物の分子間相互作用・オルトゴナル（直交性）に基づく反応制御条件をリアルビッグデータから深層学習で予測し、異なる四反応の連続合成系までを目標として実験実証する。
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| 研究実績の概要 |
高反応性のリチウムイノラートを原料とする(2 + 2) 環化付加による多置換シクロブテン合成の開発を行っている。本反応の特徴は、原料（イノラートおよびa,b-不飽和カルボニル化合物）、中間体（四員環エノラート）、生成物（シクロブテン）すべてが比較的反応性が高く、それらの寿命を制御した反応設計をする必要がある。また、それら化学種が反応系中に存在する他の化学種と副反応を起こさないような反応設計の必要がある。2022年度までの検討では、出火性のあるtBuLiを用いるバッチ調製したリチウムイノラートから３成分でのフロー合成を行っていた。2023年度は、フロー合成で取扱い可能な塩基への置換とともに、４成分すべてをフロー反応にするための検討を行った。
リチウム―ハロゲン交換にtBuLiが汎用される理由は、交換反応で生じるtBuXが未反応の反応tBuLiとさらに反応し、カルバニオンとinertのイソブテンまで変化するためである。まず我々は、Li-X交換に他のアルキルリチウムが使用できるか調査するため、共生するR-Xと中間体のイノラートおよびシクロブタノンエノラートとの反応性を調べた。幸運なことに、第一級臭化アルキルですら上記カルバニオンとの反応は十分に遅いことが明らかになった。次に、３つもしくは４つのシリンジポンプを構成単位とする４成分フロー合成装置を設計し、フロー反応によるシクロブテン合成の条件最適化を行った。その結果、再現よく70%程度の収率で目的物を与えることに成功した。現在では、共同研究で自動合成に向けた展開を画策している。そのためのin line分析の初期検討を報告する。
また、データ駆動逆合成解析プログラムRetRekの改良についても若干の進捗があった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定を達成するとともに、今後の研究の種を獲得することに成功した。
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| 今後の研究の推進方策 |
シクロブテンのフロー合成について論文化を目指すとともに、本反応の有用性の実証として天然物の合成研究を行う。また、多段階フロー合成と機械学習の融合をさらに推進するために、異なる反応の検討を実施する。
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