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精密合成を迅速に実現する全データ駆動型反応開発システムの構築

計画研究

研究領域デジタル化による高度精密有機合成の新展開
研究課題/領域番号 21H05218
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅱ)
研究機関分子科学研究所

研究代表者

椴山 儀恵  分子科学研究所, 生命・錯体分子科学研究領域, 准教授 (80447127)

研究分担者 鈴木 敏泰  分子科学研究所, 機器センター, チームリーダー (60260030)
大塚 尚哉  分子科学研究所, 生命・錯体分子科学研究領域, 助教 (60874261)
研究期間 (年度) 2021-09-10 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
36,920千円 (直接経費: 28,400千円、間接経費: 8,520千円)
2025年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2024年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2023年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2022年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
2021年度: 10,920千円 (直接経費: 8,400千円、間接経費: 2,520千円)
キーワード有機合成のデジタル化 / データ駆動型研究 / データ駆動 / 精密合成 / 量子化学計算 / 機械学習 / ハロゲン / 有機合成化学
研究開始時の研究の概要

化学反応の開発は、新規有機分子の精密合成を実現するうえで重要な鍵となる。各々の研究組織で培われてきた技術・経験・知見にもとづいて、多彩な化学反応が創り出されている。その一方で、長期に及ぶ反応開発が、新規有機分子の開発研究におけるボトルネックになっている。データを正確かつ迅速に収集し、適切かつ客観的に解析して精密有機合成に繋げる「反応開発システムの構築」が、強く望まれる。本研究では、反応条件探索用ロボット・機械学習による定量的アプローチと有機合成化学者による定性的アプローチとを融合した「全データ駆動型反応開発システム」を構築し、精密有機合成の迅速化に貢献することを目的として、研究を実施する。

研究実績の概要

化学反応の開発は、新規有機分子の精密合成を実現するうえで重要な鍵となる。各々の研究組織で培われてきた技術・経験・知見にもとづいて、多彩な化学反応が創り出されている。その一方で、長期に及ぶ反応開発が、新規有機分子の開発研究におけるボトルネックになっている。データを正確かつ迅速に収集し、適切かつ客観的に解析して精密有機合成に繋げる「反応開発システムの構築」が、強く望まれる。本研究は、反応条件探索用ロボット・機械学習による定量的アプローチと有機合成化学者による定性的アプローチとを融合した「全データ駆動型反応開発システム」を構築し、精密有機合成の迅速化に貢献することを目的とする。

2022年度の研究では、標的分子の迅速合成に向けて、予測モデルの構築に必要な予備検討分子2種類を大量に合成し、マグネシウム化を経由するヨウ素化反応に焦点を絞り、反応条件を検討した。具体的には、回帰分析により重要度が示されたマグネシウム化段階の反応温度と反応時間について、実験計画法を用い、各々4条件の合計16条件で、マグネシウム化剤の当量を変化させて反応実験を実施した。得られた96実験のデータを詳細に解析したところ、2種類の予備検討分子で収率に顕著な違いが認められた。高精度の反応予測条件予測モデルの開発と実証に向けて、反応機構が同様と考えられる71実験データを用い、2段ループ構造の新たな機械学習モデルを構築した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2種類の予備検討分子を大量に合成し、実験計画法と回帰分析により、2段ループ構造の新たな機械学習モデルの構築に成功した。一般的に機械学習では、1万程度のビックデータが必要と考えられている。一方、本研究において当研究グループで蓄積してきたデータは、ポジティブな結果とネガティブな結果を合わせて100データ弱である。本研究の成果は、得られた実験データをもとに、2種類の分子構造の相対的な関係を仮想構造変数として数値表現し、仮想構造変数をモデルに組み込む新たな機械学習モデルを提案するものである。従来モデルでは、構造が異なる分子の予測は外挿に相当するため、予測精度が低下することが課題になっていた。本研究は従来法の課題を解決するポテンシャルを秘めている。特に、有機合成反応の開発において、100程度のスモールデータでも、仮想構造変数を取り入れることで、良好な予測精度を有する機械学習モデルを提案できた点は意義深い。

今後の研究の推進方策

今後の検討では、量子化学計算を用い、仮想構造変数を物理化学的に解釈することで、構築した機械学習モデルの妥当性を評価する。さらに、反応条件探索用ロボットを存分に使用して、質の高い反応実験のデータを収集する。特に、構築した機械学習モデルで提案された反応条件に基づき、反応実験を行い、外挿に当たる反応条件において高収率が達成できるかどうかを検証し、構築した機械学習モデルの有効性を明らかにする。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Chiral Counteranion-Directed Catalytic Asymmetric Methylene Migration Reaction of Ene-Aldimines2022

    • 著者名/発表者名
      Momiyama Norie、Jongwohan Chanantida、Ohtsuka Naoya、Chaibuth Pawittra、Fujinami Takeshi、Adachi Kiyohiro、Suzuki Toshiyasu
    • 雑誌名

      The Journal of Organic Chemistry

      巻: 87 号: 14 ページ: 9399-9407

    • DOI

      10.1021/acs.joc.2c00742

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Three-center-four-electron halogen bond enables non-metallic complex catalysis for Mukaiyama-Mannich-type reaction2022

    • 著者名/発表者名
      Oishi Shunya、Fujinami Takeshi、Masui Yu、Suzuki Toshiyasu、Kato Masayuki、Ohtsuka Naoya、Momiyama Norie
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25 号: 10 ページ: 105220-105220

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.105220

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 三中心ハロゲン結合を基盤とする分子性触媒の創成2022

    • 著者名/発表者名
      椴山 儀恵
    • 雑誌名

      ファルマシア

      巻: 58 号: 10 ページ: 948-953

    • DOI

      10.14894/faruawpsj.58.10_948

    • ISSN
      0014-8601, 2189-7026
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Exploring Scope of Anion-Binding Catalysis by Bis-Pyridine Halogen(I) Complex and Its Quantitative Analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Shunya Oishi, Takeshi Fujinami, Naoya Ohtsuka, Norie Momiyama
    • 学会等名
      5th International Symposium on Halogen Bonding (ISXB-5)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of Halogen Bond Donor Catalyst with Neutral Iodine and Iodonium2022

    • 著者名/発表者名
      Masayuki Kato, Takeshi Fujinami, Naoya Ohtsuka, Norie Momiyama
    • 学会等名
      5th International Symposium on Halogen Bonding (ISXB-5)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of Halogenation Reaction for Fluorinated-Polyaromatics and Synthesis of Novel Neutral Halogen Bond Donor2022

    • 著者名/発表者名
      Naoya Ohtsuka, Hino Ota, Toshiyasu Suzuki, Norie Momiyama
    • 学会等名
      5th International Symposium on Halogen Bonding (ISXB-5)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Non-metallic Complex Catalysis Enabled by Three-Center-Four-Electron Halogen Bond2022

    • 著者名/発表者名
      Norie Momiyama
    • 学会等名
      5th International Symposium on Halogen Bonding (ISXB-5)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ハロゲン結合を鍵とするDMAPペンダント型ポリマーによるアズラクトンのppmレベルアシル基転移反応2022

    • 著者名/発表者名
      堀 達暁、藤波 武、大塚 尚哉、椴山 儀恵
    • 学会等名
      日本化学会 第102春季年会(2022)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 中性ヨウ素とヨードニウム複合型非金属Lewis酸触媒による向山アルドール反応2022

    • 著者名/発表者名
      加藤 雅之、藤波 武、大塚 尚哉、椴山 儀恵
    • 学会等名
      日本化学会 第102春季年会(2022)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ピリジルハロニウム錯体触媒によるアニオン結合性触媒反応の適用調査と定量分析2022

    • 著者名/発表者名
      大石 峻也、藤波 武、大塚 尚哉、椴山 儀恵
    • 学会等名
      日本化学会 第102春季年会(2022)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ナフタレンの位置選択的フッ素化反応を鍵とした全フッ素ヨウ化ペリレンの精密合成と構造解析2021

    • 著者名/発表者名
      大塚 尚哉、藤波 武、鈴木 敏泰、椴山 儀恵
    • 学会等名
      第118回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] フッ素化多環芳香族分子のヨウ素化反応を鍵とした全フッ素ヨウ化ペリレンの精密合成と構造解析2021

    • 著者名/発表者名
      大塚 尚哉、大田 陽野、藤波 武、鈴木 敏泰、椴山 儀恵
    • 学会等名
      第24回ヨウ素学会シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 三中心四電子ハロゲン結合を活用するハロニウム錯体触媒の創成と高活性アニオン結合性触媒としての応用2021

    • 著者名/発表者名
      大石 峻也、藤波 武、椴山 儀恵
    • 学会等名
      第118回有機合成シンポジウム
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [図書] ファルマシア2022

    • 著者名/発表者名
      椴山 儀恵
    • 総ページ数
      5
    • 出版者
      公益社団法人日本薬学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2021-10-22   更新日: 2025-06-20  

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