ミトコンドリアにおける超硫黄分子リレーの分子基盤と生理的意義の解明

• 研究領域: 新興硫黄生物学が拓く生命原理変革
• 研究課題/領域番号: 21H05265
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 魏 范研 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90555773)
• 研究期間 (年度): 2021-09-10 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 72,410千円 (直接経費: 55,700千円、間接経費: 16,710千円); 2025年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2024年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2023年度: 12,870千円 (直接経費: 9,900千円、間接経費: 2,970千円); 2022年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円); 2021年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円)
• キーワード: RNA修飾 / ミトコンドリア / 硫黄 / 硫黄修飾

研究開始時の研究の概要

超硫黄分子は様々な分子に硫黄原子を付与し、高次生命機能制御に不可欠である。特にミトコンドリアではミトコンドリアDNA由来のRNAが超硫黄分子を起源とする修飾を有しており、電子伝達系を構成するタンパク質の生合成に必要であるが、RNA硫黄修飾の調節機構や制御因子が不明である。本研究では、ミトコンドリアRNA硫黄修飾に関わる未知な因子を明らかにすることで、超硫黄分子の動態とその生理意義の解明を目指す。

研究実績の概要

本研究は、超硫黄分子をミトコンドリアtRNAに導くためのリレー因子ならびに新規tRNA硫黄修飾の同定に挑戦し、個体にお いて超硫黄分しのリレー因子による翻訳と代謝制御の分子メカニズムを解明することで、tRNA修飾の観点から超硫黄分子リレーの分子基 盤とそ の生理意義の解明を目指すとともに疾患治療に向けた応用研究にも挑戦する。今年度の研究においてミトコンドリアtRNA硫黄修飾酵素であるであるMTU1と結合するたんぱく質を質量分析をもちいて網羅的に検討し、MTU1と相互作用する因子を発見した。また、質量分析を用いてミトコンドリアtRNAの硫黄修飾を解析し、新規硫黄修飾を発見した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

tRNA硫黄修飾の制御因子ならびに新規修飾を発見し、計画通り進んでいるため。

今後の研究の推進方策

今年度では、tRNA硫黄修飾制御因子とMTU1との相互作用をバリデーションする。具体的には免疫 沈降により結合の有無を検証するとともに、リコンビナントたんぱく質を精製し、in vitroにおける結合様式の検証さらに、in vitro硫黄修飾 反応系の構築に挑戦する。 また、新規硫黄修飾については、修飾酵素の同定、組織や細胞における分布量、たんぱく質翻訳における作用について検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Extracellular N6-isopentenyladenosine (i6A) addition induces co-transcriptional i6A incorporation into ribosomal RNAs. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yakita M, Chujo T, Wei FY, Hirayama M, Kato K, Takahashi N, Naganuma K, Nagata M, Kawahara K, Nakayama H, Tomizawa K.
  • 雑誌名: RNA 巻: 28 号: 7 ページ: 1013-1027
  • DOI: 10.1261/rna.079176.122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Movements of Ancient Human Endogenous Retroviruses Detected in SOX2-Expressing Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kazuaki Monde, Yorifumi Satou, Mizuki Goto, Yoshikazu Uchiyama, Jumpei Ito, Taku Kaitsuka, Hiromi Terasawa, Nami Monde, Shinya Yamaga, Tomoya Matsusako, Fan-Yan Wei, Ituro Inoue, Kazuhito Tomizawa, Akira Ono, Takumi Era, Tomohiro Sawa, Yosuke Maeda
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: NA 号: 9
  • DOI: 10.1128/jvi.00356-22
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant RNA processing contributes to the pathogenesis of mitochondrial diseases in trans-mitochondrial mouse model carrying mitochondrial tRNALeu(UUR) with a pathogenic A2748G mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Tani Haruna、Ishikawa Kaori、Tamashiro Hiroaki、Ogasawara Emi、Yasukawa Takehiro、Matsuda Shigeru、Shimizu Akinori、Kang Dongchon、Hayashi Jun-Ichi、Wei Fan-Yan、Nakada Kazuto
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 50 号: 16 ページ: 9382-9396
  • DOI: 10.1093/nar/gkac699
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] t6A and ms2t6A Modified Nucleosides in Serum and Urine as Strong Candidate Biomarkers of COVID-19 Infection and Severity (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi Y、Nishiguchi K、Yamamura R、Chujo T、Oshiumi H、Nagata H、Kaneko Hi、Yamamoto K、Nakata H、Sakakida K、Kunisawa A、Adachi M、Kakizoe Y、Mizobe T、Kuratsu Ji、Shimada S、Nakamori Y、Matsuoka M、Mukoyama M、Wei FY、Tomizawa K
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 12 号: 9 ページ: 1233-1233
  • DOI: 10.3390/biom12091233
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] RNA Modification of Mitochondrial tRNAs in Life and Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: OsakaMito2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sulfur modification in humn mitochondrial tRNAs and the pathophysiological roles (2022)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: Redox week in sendai 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Sulfur modification in mitochondrial RNA and its pathological relevance (2022)
  • 著者名/発表者名: 魏 范研
  • 学会等名: 第95回日本生化学学会