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細胞間接着を起点とした細胞競合の分子機構とその生理的制御機構の解明

計画研究

研究領域競合的コミュニケーションから迫る多細胞生命システムの自律性
研究課題/領域番号 21H05286
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関京都大学

研究代表者

小田 裕香子  京都大学, 生命科学研究科, 教授 (70452498)

研究分担者 大谷 哲久  東京都立大学, 理学研究科, 准教授 (50415105)
研究期間 (年度) 2021-09-10 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
102,310千円 (直接経費: 78,700千円、間接経費: 23,610千円)
2025年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円)
2024年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円)
2023年度: 20,150千円 (直接経費: 15,500千円、間接経費: 4,650千円)
2022年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円)
2021年度: 21,840千円 (直接経費: 16,800千円、間接経費: 5,040千円)
キーワード上皮 / 細胞間接着 / Adadin / 細胞間接着誘導ペプチド / 細胞競合 / 上皮細胞 / Afadin / アクトミオシン / Hippo経路 / メカニカルストレス / 生理活性ペプチド / 組織修復
研究開始時の研究の概要

上皮細胞間の接着は、多細胞生命システムの構築と自律性に重要な役割を果たしている。代表者の小田は最近、上皮細胞間接着を誘導する新規ペプチドの同定に成功した。一方で、分担者の大谷は最近、細胞間接着が破綻した細胞が正常細胞に近接すると細胞競合によって排除されることを見いだした。ショウジョウバエにおいては細胞間接着構成因子の変異が細胞競合を起こすことが見いだされており、細胞間接着が細胞競合の制御に重要であることが強く示唆されている。本研究では培養細胞系および上皮傷害モデルマウスを用いて、「細胞間接着の動態・制御を起点とした細胞競合の動作機序」と「傷害・炎症に応答した細胞競合の制御機構」を明らかにする。

研究実績の概要

これまでに、細胞間接着が破綻した細胞が細胞競合によって排除されること、この時に周囲の正常細胞のアドヘレンス・ジャンクション、境界面に形成されるアクトミオシン束、またHippoシグナル伝達経路が重要であることを見出してきた。今年度はこれらの因子の遺伝学的上下関係を検討したところ、アクトミオシン束の形成を制御するROCKの下流でHippoシグナル伝達経路が正常細胞において作用すること、またHippoシグナル伝達経路の下流でアドヘレンスジャンクションの構成因子であるAfadinが敗者細胞の排除を実行することを見出した。さらに、Afadinによる敗者細胞の排除の制御機構について検討したところ、Afadinがクローンの境界面の安定化に働くことにより、敗者細胞を囲いこんで機械ストレスによる排除を促進する可能性が示唆された。
一方、細胞競合においては、初期がん細胞であるRas変異細胞は周りの正常細胞によって排除されることが明らかにとなっている。この細胞競合の分子メカニズムに関しては多くのことが明らかにされつつあるが、制御方法についてはほとんど着手されていない。細胞老化・個体の肥満により、Ras変異細胞が細胞競合で排除できなくなることが最近報告された(Igarashi et al., Nat. Comm. 2022)。すなわち、間質細胞からHGF(Hepatocyte growth factor)が分泌され、Ras変異細胞が基底側に潜り込み、より悪性化する。一方で、研究代表者らが同定した細胞間接着誘導ペプチドJIPが抗HGF活性を持つことを見出している。そこで、老化により低下した細胞競合能をJIPにより回復・制御することができるか、MDCKII細胞を用いて検討を行った。JIPの処理濃度やタイミングを検討し、JIPによって基底膜側への潜り込みが抑えられ、apical側への排除が促進されることがわかった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

細胞間接着が破綻した細胞が排除される細胞競合現象に関わる基本的なシグナル伝達経路の概要の理解が進んだと共に、Afadinがクローン境界の安定化に関わるという新たな現象を見出した。また、細胞競合の制御については、より悪性化が進み排除ができなくなった細胞に関して、JIPによって細胞競合による排除が回復することが示唆された。

今後の研究の推進方策

今年度、敗者細胞の排除の実行にAfadinが必須であることを見出し、Afadinがクローン境界面の安定化を介して作用するとの作業仮説が得られた。今後、Afadinの構造機能解析を行い、Afadinによる敗者細胞の排除の実行の分子機構を解明したい。また、敗者細胞の排除にはHippoシグナル伝達経路が必要であることから、RNAseqによって共培養時に発現変動する遺伝子を探索し、細胞間接着が破綻した細胞の排除に関わる遺伝子、およびこの細胞競合現象の分子マーカーを同定することを目指す。
細胞競合の制御に関しては、前年度までに見出したHGF+JIPの実験系をより生理的な条件で検討を行う。家族性大腸腺腫症(Familial Adenomatous Polyposis, FAP)は、がん抑制因子であるAPC に変異が原因であることが知られる。APC変異細胞の集団の中にRas変異細胞が出現すると、このRas変異細胞は基底側に潜り込むことが知られ、これにより悪性化が進行すると考えられる。そこで、APCノックアウト細胞に囲まれたRas変異細胞がJIPによって再び排除されうるか、すなわちJIPが細胞競合能を回復・制御可能かを、培養細胞およびマウスにて検証を行う。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (39件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 5件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (23件) (うち国際学会 5件、 招待講演 12件)

  • [国際共同研究] UCL(英国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] マックスプランク研究所(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [国際共同研究] ミュンスター大学(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] Tight junction membrane proteins regulate the mechanical resistance of the apical junctional complex2024

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Thanh Phuong、Otani Tetsuhisa、Tsutsumi Motosuke、Kinoshita Noriyuki、Fujiwara Sachiko、Nemoto Tomomi、Fujimori Toshihiko、Furuse Mikio
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 223 号: 5 ページ: 1-23

    • DOI

      10.1083/jcb.202307104

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Effective mechanical potential of cell-cell interaction explains three-dimensional morphologies during early embryogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      H Koyama, H Okumura, AM Ito, K Nakamura, T Otani, K Kato, T Fujimori
    • 雑誌名

      PLoS Computational Biology

      巻: 19 号: 8 ページ: 1-27

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1011306

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Mechanism of interdigitation formation at apical boundary of MDCK cell2023

    • 著者名/発表者名
      S Miyazaki, T Otani, K Sugihara, T Fujimori, M Furuse, T Miura
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 5 ページ: 1-21

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106594

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Apoptotic extracellular vesicle formation mediated by local phosphatidylserine exposure drives efficient cell extrusion2023

    • 著者名/発表者名
      Kira A, Tatsutomi I, Saito K, Murata M, Hattori I, Haruna K, Muraki N, Oda Y, Satoh S, Tsukamoto Y, Kimura S, Onoue K, Yonemura S, Arakawa S, Kato H, Hirashima T, Kawane K
    • 雑誌名

      Dev. Cell

      巻: 58 号: 14 ページ: 1282-1298

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2023.05.008

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Erebosis, a new cell death mechanism during homeostatic turnover of gut enterocytes2022

    • 著者名/発表者名
      Hanna M Ciesielski, Hiroshi Nishida, Tomomi Takano, Aya Fukuhara, Tetsuhisa Otani, Yuko Ikegawa, Morihiro Okada, Takashi Nishimura, Mikio Furuse, Sa Kan Yoo
    • 雑誌名

      PLoS Biol.

      巻: 20 号: 4 ページ: e3001586-e3001586

    • DOI

      10.1371/journal.pbio.3001586

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Tight junction formation by a claudin mutant lacking the COOH-terminal PDZ domain-binding motif2022

    • 著者名/発表者名
      Sachiko Fujiwara, Thanh Phuong Nguyen, Kyoko Furuse, Yugo Fukazawa, Tetsuhisa Otani, Mikio Furuse
    • 雑誌名

      Ann N Y Acad Sci.

      巻: 1516 号: 1 ページ: 85-94

    • DOI

      10.1111/nyas.14881

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ZO-1 Guides Tight Junction Assembly and Epithelial Morphogenesis via Cytoskeletal Tension-Dependent and -Independent Functions2022

    • 著者名/発表者名
      Alexis J Haas, Ceniz Zihni, Susanne M Krug, Riccardo Maraspini, Tetsuhisa Otani, Mikio Furuse, Alf Honigmann, Maria S Balda, Karl Matter
    • 雑誌名

      Cells

      巻: 11 号: 23 ページ: 3775-3775

    • DOI

      10.3390/cells11233775

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 上皮組織の修復を促進する新規生体由来ペプチドJIPの発見2022

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 雑誌名

      医学のあゆみ

      巻: 283 ページ: 286-287

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] タイトジャンクションの形成を誘導する新規生理活性ペプチドJIPの発見2022

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 雑誌名

      生化学

      巻: 94 ページ: 715-719

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] JAM-A interacts with α3β1 integrin and tetraspanins CD151 and CD9 to regulate collective cell migration of polarized epithelial cells2022

    • 著者名/発表者名
      Sonja Thölmann, Jochen Seebach, Tetsuhisa Otani, Luise Florin, Hans Schnittler, Volker Gerke, Mikio Furuse, Klaus Ebnet
    • 雑誌名

      Cellular and Molecular Life Sciences

      巻: 79 号: 2 ページ: 1-19

    • DOI

      10.1007/s00018-022-04140-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Occludin and tricellulin facilitate formation of anastomosing tight-junction strand network to improve barrier function2021

    • 著者名/発表者名
      Saito Akira C.、Higashi Tomohito、Fukazawa Yugo、Otani Tetsuhisa、Tauchi Masashi、Higashi Atsuko Y.、Furuse Mikio、Chiba Hideki
    • 雑誌名

      Molecular Biology of the Cell

      巻: 32 号: 8 ページ: 722-738

    • DOI

      10.1091/mbc.e20-07-0464

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angulin-1 seals tricellular contacts independently of tricellulin and claudins2021

    • 著者名/発表者名
      Sugawara Taichi、Furuse Kyoko、Otani Tetsuhisa、Wakayama Tomohiko、Furuse Mikio
    • 雑誌名

      Journal of Cell Biology

      巻: 220 号: 9

    • DOI

      10.1083/jcb.202005062

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Discovery of anti-inflammatory physiological peptides that promote tissue repair by reinforcing epithelial barrier formation2021

    • 著者名/発表者名
      Oda Y., Takahashi C., Harada S., Nakamura S., Sun D., Kiso K., Urata Y., Miyachi H., Fujiyoshi Y., Honigmann A., Uchida S., Ishihama, Y. and Toyoshima, F.
    • 雑誌名

      Science Advances

      巻: 7 号: 47 ページ: 1-14

    • DOI

      10.1126/sciadv.abj6895

    • NAID

      120007169950

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 細胞競合を介した上皮バリアの恒常性維持機構2023

    • 著者名/発表者名
      大谷哲久
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 上皮組織修復をになう新規生理活性ペプチドの同定2023

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      日本再生医療学会科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞間接着を誘導する生理活性ペプチドによる悪性がんの制御2023

    • 著者名/発表者名
      小川慶悟, 小田裕香子
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of apical elimination of oncogenic cells during cancer development and aging2023

    • 著者名/発表者名
      Lu Yan, Shiyu Ayukawa, Takeshi Maruyama, Yukako Oda
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 細胞間接着を誘導する上皮組織修復ペプチドから迫る再生・組織成熟化の理解2023

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] TJ membrane proteins regulate the mechanical resistance of the apical junctional complex2023

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhisa Otani, Thanh Phuong Nguyen, Mikio Furuse
    • 学会等名
      Gordon Research Conference "Cell Contact and Adhesion
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Discovery of novel physiologically active peptide, JIP, that promotes epithelial tissue repair2023

    • 著者名/発表者名
      Yukako Oda
    • 学会等名
      第100回生理学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 上皮バリアの形成を誘導する新規生体由来ペプチドの発見2023

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      第10回皮膚の会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Dissecting the roles of claudins and JAM-A in providing tight junction-dependent mechanical resistance2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Thanh Phuong , Otani Tetsuhisa, Furuse Mikio
    • 学会等名
      Cell Bio 2022 - An ASCB/EMBO meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞間接着装置と上皮恒常性2022

    • 著者名/発表者名
      大谷哲久
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 上皮組織の細胞間接着制御から迫る多細胞生命の自律性2022

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 上皮の細胞間接着と炎症制御を司る新規生理活性ペプチドの同定2022

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Competitive elimination of tight junction deficient cells regulate epithelial barrier homeostasis2022

    • 著者名/発表者名
      Otani Tetsuhisa, Furuse Mikio
    • 学会等名
      The 55th Annual Meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Mammalian tissue-derived peptides resolve inflammation and promote tissue-repair by facilitating tight junction2022

    • 著者名/発表者名
      Yukako Oda
    • 学会等名
      第74回日本細胞生物学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The roles of claudins and JAM-A in providing tight junction-dependent mechanical resistance2022

    • 著者名/発表者名
      Nguyen Thanh Phuong , Otani Tetsuhisa, Furuse Mikio
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Competitive elimination of tight junction deficient cells regulate epithelial barrier homeostasis2022

    • 著者名/発表者名
      Otani Tetsuhisa, Furuse Mikio
    • 学会等名
      The 74th Annual Meeting of the Japan Society for Cell Biology
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 上皮細胞間接着を形成誘導する新規生理活性ペプチドの発見2022

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      Cardiovascular Scientific Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Competitive elimination of tight junction deficient cells regulate epithelial barrier homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhisa Otani, Mikio Furuse
    • 学会等名
      The 51st NIPS International Symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Anti-inflammatory peptides promote tissue-repair by reinforcing epithelial barrier2021

    • 著者名/発表者名
      Yukako Oda
    • 学会等名
      The 51st NIPS International Symposium
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 上皮バリア形成機構の解明2021

    • 著者名/発表者名
      Yukako Oda, Chisato Takahashi, Shota Harada, Shun Nakamura, Daxiao Sun, Kazumi Kiso, Yuko Urata, Hitoshi Miyachi, Yoshinori Fujiyoshi, Alf Honigmann, Seiichi Uchida, Yasushi Ishihama, Fumiko Toyoshima
    • 学会等名
      第44回日本分子生物学会年会(富澤基金メモリアルイベント)
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Competitive elimination of tight junction deficient cells regulate epithelial barrier homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Tetsuhisa Otani, Mikio Furuse
    • 学会等名
      4th International Tight Junction Conference
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Novel peptides resolve inflammation and promote tissue-repair by inducing tight junction2021

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子・豊島文子
    • 学会等名
      第73回日本細胞生物学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞間接着を制御する新規ペプチドの同定と解析2021

    • 著者名/発表者名
      小田裕香子
    • 学会等名
      第60回日本生体医工学会大会・第36回日本生体磁気学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

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公開日: 2021-10-22   更新日: 2025-06-20  

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