遺伝性アトピーを合併する免疫難病の病態解明

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021015
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 峯岸 克行 東京医科歯科大学, 大学院・医歯学総合研究科, 准教授 (10343154)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 20,000千円 (直接経費: 20,000千円); 2011年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円); 2010年度: 10,000千円 (直接経費: 10,000千円)
• キーワード: 免疫不全症 / 高IgE症候群 / アトピー性疾患 / 高IgE血症 / 黄色ブドウ球菌 / 原発性免疫不全症 / アトピー性皮膚炎 / STAT3 / モデルマウス / 制御性T細胞 / 樹状細胞

研究概要

高 IgE 症候群は、アトピー性皮膚炎・血清 IgE の著しい高値に黄色ブドウ球菌による皮膚膿瘍と肺炎を合併する原発性免疫不全症である。最近我々は、STAT3 のドミナントネガティブ変異が高 IgE 症候群の主要な原因であること、さらに皮膚と肺の黄色ブドウ球菌感染症には Th17 細胞の機能低下が関与していることを報告したが、それ以外の病態形成機構には不明な点が多い。そこで、今回われわれは STAT3 の分子異常がどのようなメカニズムでアトピー性皮膚炎と高 IgE 血症を引き起こすかを検討した。高 IgE 症候群の樹状細胞ではIL-10 のシグナル伝達が障害されており、樹状細胞上の抑制分子、PD-L1, PD-L2, ILT-3, ILT-4の発現が低下していることが明らかになった。そのため、誘導性の制御性 T 細胞（induced regulatory T cell; iTreg cell）の分化誘導が低下しており、T 細胞の増殖抑制、サイトカインの産生抑制が障害されていた。この iTreg 細胞の誘導障害が、高 IgE 症候群に特徴的なアトピー性皮膚炎と高 IgE 血症の発症に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cutaneous Manifestations of Hyper IgE Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: (in press)
  • NAID: 130004477139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Th2-mducing cytokines IL-4 and IL-33 synergistically elicit the expression of transmembrane TNF-α on macrophages through the autocrine action of IL-6 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 420 ページ: 114-118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional STAT3 deficiency compromises the generation of human T follicular helper cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ma CS, Avery DT, Chan A, Batten M, Bustamante J, Boisson-Dupuis S, Arkwright PD, Kreins AY, Averbuch D, Engelhard D, Magdorf K, Kilic SS, Minegishi Y, Nonoyama S, French MA, Choo S, Smart JM, Peake J, Wong M, Gray P, Cook MC, Fulcher DA, Casanova JL, Deenick EK, Tangye SG
  • 雑誌名: Blood 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K, Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Nonoyama S, Karasuyama H, Minegishi Y.
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 235-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] NK cell-depleting anti-asialo GM1 Ab exhibits a lethal ‘off-target’ effect on basophils in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikado H, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 5766-5771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyper IgE syndrome diagnosed in early infancy by gene analysis of STAT3 mutation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watarai A, Niiyama S, Morita M, Bando Y, Minegishi Y, Katsuoka K.
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 21 ページ: 254-255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Basophil-derived mouse mast cell protease 11 induces microvascular leakage and tissue edema in a mast cell-independent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi H, Mochizuki Y, Hamakubo T, Obata K, Ugajin T, Sato S, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophy Res Comm 巻: 415 ページ: 709-713
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of the immunological abnormalities in hyper IgE syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M.
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 巻: 1246 ページ: 34-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] 原発性免疫不全症の新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 19(5) ページ: 3-4
• [雑誌論文] 高IgE症候群における易感染性のメカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 呼吸器内科 巻: 20 ページ: 83-86
  • NAID: 40018973024
• [雑誌論文] 高IgE症候群の病因・病態解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 齋藤雅子, 峯岸克行
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 18 ページ: 72-76
• [雑誌論文] Defective IL-10 signaling in hyper-IgE syndrome results in impaired generation of tolerogenic dendritic cells and induced regulatory T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Nagasawa M, Takada H, Hara T, Tsuchiya S, Agematsu K, Yamada M, Kawamura N, Ariga T, Tsuge I, Nonoyama S, Karasuyama H, Minegishi Y
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 ページ: 235-249
  • 査読あり
• [雑誌論文] NK cell-depleting anti-asialo GM1 Ab exhibits a lethal 'oif-target' effect on basophils in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishikado H, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 186 ページ: 5766-5771
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyper IgE syndrome diagnosed in early infancy by gene analysis of STAT3 mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Watarai A, Niiyama S, Morita M, Bando Y, Minegishi Y, Katsuoka K
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 21 ページ: 254-255
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms of the immunological abnormalities in hyper IgE syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Saito M
  • 雑誌名: Ann N Y Acad Sci 巻: 1246 ページ: 34-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective ablation of basophils in mice reveals their nonredundant role in acquired immunity against ticks. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishiwata K, Koseki H, Ishikura T, Ugajin T, Ohnuma N, Obata K, Ishikawa R, Yoshikawa S, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Yokozeki H, Watanabe N, Karasuyama H.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 120 ページ: 2867-2875
  • 査読あり
• [雑誌論文] An atopic dermatitis-like skin disease with hyper-IgE-emia develops in mice carrying a spontaneous recessive point mutation in the Traf3ip2 (Act1/CIKS) gene. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsushima Y, Kikkawa Y, Takada T, Matsuoka K, Seki Y, Yoshida H, Minegishi Y, Karasuyama H, Yonekawa H.
  • 雑誌名: J Immunol. 巻: 185 ページ: 2340-2349
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG-mediated systemic anaphylaxis to protein antigen can be induced eve under conditions oflimited amounts of antibody and antigen. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa R, Tsujimura Y, Obata K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 402 ページ: 742-746
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特異な皮膚症状を呈し、遺伝子検索にて生後７カ月で診断した１型高IgE症候群の１例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯島茂子、渡邉真也、本山景一、後藤昌英、泉 維昌、峯岸克行
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 2203-2211
  • NAID: 10027732331
• [雑誌論文] 高IgE症候群の最近の進歩 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田英俊、峯岸克行
  • 雑誌名: 日本臨床免疫学会誌 巻: 33 ページ: 15-19
• [雑誌論文] STAT3の遺伝子異常により発症する免疫不全症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 細胞工学特集Human Immunologyの新たな構築 巻: 29(3) ページ: 230-233
• [雑誌論文] 高IgE症候群ではなぜ皮膚と肺にのみ黄色ブドウ球菌感染が生じるのか？ (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 臨床免疫―アレルギー科 巻: 53 ページ: 517-520
  • NAID: 40017145127
• [雑誌論文] サイトカインのシグナル伝達異常と遺伝性疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 54 ページ: 682-686
• [雑誌論文] サイトカインのシグナル伝達異常により発症する免疫不全症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 234 ページ: 518-522
• [雑誌論文] Selective ablation of basophils in mice reveals their nonredun dant role in acquired immunity against ticks. (2010)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishiwata K, Koseki H, Ishikura T, Ugajin T, Ohnuma N, Obata K, Ishikawa R, Yoshikawa S, Mukai K, Kawano Y, Minegishi Y, Yokozeki H, Watanabe N, Karasuya
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 120 ページ: 2867-2875
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG-mediated systemic anaphylaxis to protein antigen can be induced eve under conditions oflimited amounts of antibody and antigen. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa R, Tsujimura Y, Obata K, Kawano Y, Minegishi Y, Karasuyama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 402 ページ: 742-746
  • 査読あり
• [雑誌論文] 特異な皮膚症状を呈し、遺伝子検索にて生後7カ月で診断した1型高IgE症候群の1例 (2010)
  • 著者名/発表者名: 飯島茂子、渡邉真也、本山景一、後藤昌英、泉維昌、峯岸克行
  • 雑誌名: 日本皮膚科学会雑誌 巻: 120 ページ: 2203-2211
  • NAID: 10027732331
  • 査読あり
• [雑誌論文] STAT3の遺伝子異常により発症する免疫不全症 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 29 ページ: 230-233
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Hyper IgE Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: International symposium "New Horizons in the Immune System"
  • 発表場所: Tokushima
  • 年月日: 2012-02-10
• [学会発表] 高IgE症候群の病因と病態の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第11回小児免疫・アレルギー研究会
  • 発表場所: 大阪エコノホール
  • 年月日: 2012-02-04
• [学会発表] Molecular Pathogenesis of Hyper IgE Syndrome (2012)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: The 4th international symposium of Immunological Self
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Japan's Contribution to PID Research (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: World Immunology Conference
  • 発表場所: Rockefeller University, New York, USA
  • 年月日: 2011-06-05
• [学会発表] Molecular pathology of Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: Pediatric Academic Society 2011
  • 発表場所: Denver Convention Center
  • 年月日: 2011-05-01
• [学会発表] 原発性免疫不全症の病因と病態の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 理化学研究所ゲノム医科学センター講演シリーズ
  • 発表場所: 理化学研究所横浜研究所
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] 原発性免疫不全症の病因と病態の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 理化学研究所ゲノム医科学センター講演
  • 発表場所: 理化学研究所横浜研究所
  • 年月日: 2011-04-15
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: LO皮膚科学研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-27
• [学会発表] Molecular Defects in Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y.
  • 学会等名: First international conference on primary immunodeficiency diseases
  • 発表場所: New Delhi, India
• [学会発表] Defects in Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y. Molecular
  • 学会等名: The First international conference on primary immunodeficiency diseases.
  • 発表場所: New Delhi, India
• [学会発表] Molecular pathology of Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: Pediatric Academic Society 2011
  • 発表場所: Denver Convention Center, Denver, USA
• [学会発表] Molecular pathogenesis of Hyper IgE Syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: The Third EMBO Conference on Host Genetic Control of Infectious Diseases
  • 発表場所: Pasteur Institute, Paris, France
• [学会発表] マウスモデルを利用した高IgE症候群の病態解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 日本アレルギー学会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-27
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 和歌山県立医大 大学院特別講義
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 和歌山県立医大特別講義
  • 発表場所: 和歌山
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] 遺伝子性アトピーを呈する免疫不全症高IgE症候群の病因と病態の解明 特別講演 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 第25回九州血液免疫研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] 遺伝子性アトピーを呈する免疫不全症 高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第25回九州血液免疫研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-10-23
• [学会発表] ヒトの遺伝子性シグナル遺伝子変異とその病態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会シンポジウム
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] ヒトの遺伝子性シグナル遺伝子変異とその病態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行
  • 学会等名: 第75回日本インターフェロン・サイトカイン学会
  • 発表場所: 北九州
  • 年月日: 2010-06-26
• [学会発表] アトピー性皮膚炎を合併する免疫不全症、高IgE症候群の病因と病態の解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 皮膚科免疫セミナー特別講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-06
• [学会発表] 高IgE症候群における骨と歯牙の異常の発症機序の検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 厚生労働省原発性免疫不全症調査研究班第１回班会議
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-01-29
• [学会発表] Molecular origins and mechanism of hyper-IgE syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y. Saito M. Karasuyama H.
  • 学会等名: Primary Immunodeficiency in Asia
  • 発表場所: Kazusa Academia Hall
• [学会発表] Hyper-IgE Syndrome and STAT3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y. Saito M. Karasuyama H.
  • 学会等名: European Society for Immunodeficiency
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
• [学会発表] マウスモデルを利用した高IgE症候群の病態解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 峯岸克行、齋藤雅子、烏山 一
  • 学会等名: 第60回日本アレルギー学会ワークショップ
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Japan’s Contribution to PID Research
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y
  • 学会等名: World Immunology Conference
  • 発表場所: Rockefeller University, New York, USA