大規模リウマチ前向きコホートのゲノム解析によるリウマチのテイラーメイド医療の試み

• 研究領域: 免疫系自己-形成・識別とその異常
• 研究課題/領域番号: 22021023
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 松田 文彦 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (50212220)
• 連携研究者: 山中 寿 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (10166754)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 16,000千円 (直接経費: 16,000千円); 2011年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円); 2010年度: 8,000千円 (直接経費: 8,000千円)
• キーワード: 関節リウマチ / 生物学的製剤 / 一塩基多型 / ゲノムワイド関連解析 / 薬剤感受性遺伝子

研究概要

関節リウマチ(RA)のゲノム解析コンソーシアムを構築し、10,000人以上の日本人RA患者のDNAを集積し、全ゲノム関連解析を実施した。そして、ミエリン塩基性蛋白(MBP)遺伝子を含む12個の新たなRA疾患感受性遺伝子を同定した。さらに、MBP蛋白に対する自己抗体がRA 患者血中で上昇していることを示し、マウスモデルを用いて自己抗体の機能的解析を進めた。HLA領域とRA自己抗体との関係性を明らかにした。IL-6受容体を標的にした生物製剤であるトシリズマブ使用患者を299 例集積し、120例につきゲノムスキャンを完了し、反応性と関連する候補領域を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Meta-analysis identifies nine new loci associated with rheumatoid arthritis in the Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Okada, Y., Terao, C., Ikari, K., Kochi, Y., Ohmura, K., Suzuki, A., Kawaguchi, T., Stahl, E.A., Kurreeman, F.A., Nishida, N., Ohmiya, H., Myouzen, K., Takahashi, M., Sawada, T., Nishioka, Y., Yukioka, M., Matsubara, T., Wakitani, S., Teshima, R., Tohma, S., Takasugi, K., Shimada, K., Murasawa, A., Honjo, S., Matsuo, K., Tanaka, H., Tajima, K., Suzuki, T., Iwamoto, T., Kawamura, Y., Tanii, H., Okazaki, Y., Sasaki, T., Gregersen, P.K., Padyukov, L., Worthington, J., Siminovitch, K.A., Lathrop, M., Taniguchi, A., Takahashi, A., Tokunaga, K., Kubo, M., Nakamura, Y., Kamatani, N., Mimori, T., Plenge, R.M., Yamanaka, H., Momohara, S., Yamada, R., Matsuda, F., and Yamamoto, K.
  • 雑誌名: Nat. Genet. 巻: 44 ページ: 511-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative effect of HLA-DRB1 alleles to ACPA levels in Japanese rheumatoid arthritis: no strong genetic impact of shared epitope to ACPA levels after stratification of HLA-DRB1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Terao, C., Ikari, K., Ohmura, K., Suzuki, T., Iwamoto, T., Takasugi, K., Saji, H., Taniguchi, A., Momohara, S., Yamanaka, H., Matsuda, F., and Mimori, T.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: 71 ページ: 1095-1097
  • 査読あり
• [雑誌論文] A trans-ethnic genetic study of rheumatoid arthritis identified FCGR2A as a candidate common risk factor in Japanese and European populations (2012)
  • 著者名/発表者名: Meziani R., et al
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 22 号: 1 ページ: 52-58
  • DOI: 10.1007/s10165-011-0467-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identified AFF1 as a susceptibility locus for systemic lupus eyrthematosus in Japanese (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡田随象
  • 雑誌名: PLoS Genetics 巻: (掲載確定) 号: 1 ページ: 1002455-1002455
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002455
  • NAID: 120005906866
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human AIRE gene at chromosome 21q22 is a genetic determinant for the predisposition to rheumatoid arthritis in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao, C., Yamada, R., Ohmura, K., Takahashi, M., Kawaguchi, T., Kochi, Y.; Human Disease Genomics Working Group; Rheumatoid Arthritis (RA) Clinical and Genetic Study Consortium, Okada, Y., Nakamura, Y., Yamamoto, K., Melchers, I., Lathrop, M., Mimori, T., and Matsuda, F.
  • 雑誌名: Hum. Mol. Genet. 巻: 20 ページ: 2680-265
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelin basic protein as a novel genetic risk factor in rheumatoid arthritis-a genome-wide study combined with immunological analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao, C., Ohmura, K., Katayama, M., Takahashi, M., Kokubo, M,, Diop, G., Toda, Y., Yamamoto, N; Human Disease Genomics Working Group; Rheumatoid Arthritis (RA) Clinical and Genetic Study Consortium, Shinkura, R., Shimizu, M., Gut, I., Heath, S., Melchers, I., Manabe, T., Lathrop, M., Mimori, T., Yamada, R. and Matsuda F.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • NAID: 120003184064
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large-scale association study identified multiple HLA-DRB1 alleles associated with ACPA-negative rheumatoid arthritis in Japanese subjects (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao, C., Ohmura, K., Kochi, Y., Ikari, K., Maruya, E., Katayama, M., Shimada, K., Murasawa, A., Honjo, S., Takasugi, K., Matsuo, K., Tajima, K., Suzuki, A., Yamamoto, K., Momohara, S., Yamanaka, H., Yamada, R., Saji, H., Matsuda, F. and Mimori, T.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 70 ページ: 2134-9
  • NAID: 120003796492
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human AIRE gene at chromosome 21q22 is a genetic determinant for the predisposition to rheumatoid arthritis in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao C, et al
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 20 号: 13 ページ: 2680-2685
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myelin basic protein as a novel genetic risk factor in rheumatoid arthritis-a genome-wide study combined with immunological analyses (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao C., et at
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 6 ページ: e20457-e20457
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0020457
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon-gamma release assay for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infections in patients with systemic lupus erythematosus (2011)
  • 著者名/発表者名: Takeda N., et al
  • 雑誌名: Lupus 巻: 20 号: 8 ページ: 792-800
  • DOI: 10.1177/0961203310397966
  • 査読あり
• [雑誌論文] A large-scale association study identified multiple HLA-DRB1 alleles associated with ACPA-negative rheumatoid arthritis in Japanese subjects (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao C, Ohmura K, Kochi Y, Ikari K, et al
  • 雑誌名: Annals of the rheumatic diseases 巻: 70 号: 12 ページ: 2134-9
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200353
  • NAID: 120003796492
  • 査読あり
• [雑誌論文] A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility (2010)
  • 著者名/発表者名: Kochi, Y., Okada, Y., Suzuki, A., Ikari, K., Terao, C., Takahashi, A., Yamazaki, K., Hosono, N., Myouzen, K., Tsunoda, T., Kamatani, N., Furuichi, T., Ikegawa, S., Ohmura, K., Mimori, T., Matsuda, F., Iwamoto, T., Momohara, S., Yamanaka, H., Yamada, R., Kubo, M., Nakamura, Y., and Yamamoto, K.
  • 雑誌名: Nat. Genet. 巻: 42 ページ: 515-519
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-citrullinated peptide antibody-negative RA is a genetically distinct subset: a definitive study using only bone-erosive ACPA-negative rheumatoid arthritis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohmura, K., Terao, C., Maruya, E., Katayama, M., Matoba, K., Shimada, K., Murasawa, A., Honjo, S., Takasugi, K., Tohma, S., Matsuo, K., Tajima, K., Yukawa, N., Kawabata, D., Nojima, T., Fujii, T., Yamada, R., Saji, H., Matsuda, F., and Mimori, T.
  • 雑誌名: Rheumatol. 巻: 49 ページ: 2298-2304
  • 査読あり
• [雑誌論文] A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility. (2010)
  • 著者名/発表者名: 高地雄太
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 42 ページ: 515-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-citrullinated peptide antibody-negative RA is a genetically distinct subset : a definitive study using only bone-erosive ACPA-negative rheumatoid arthritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: 大村浩一郎
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 49 ページ: 2298-304
  • 査読あり
• [学会発表] A large-scale association study identified multiple HLA-DRB1 alleles associated with anti-citrullinated peptide antibody negative rheumatoid arthritis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao Chikashi et al.
  • 学会等名: Annual Congress of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] A large-scale association study identihed multiple HLA-DRB1 alleles associated with anti-citrullinated peptide antibody negative rheumatoid arthritis in Japanese (2011)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao., et at
  • 学会等名: アメリカリウマチ学会
  • 発表場所: McCormick Place Chicago USA
  • 年月日: 2011-11-06
• [学会発表] 関節リウマチの病型と疾患感受性遺伝子、及びその機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺尾知可史
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 抗CCP抗体陰性関節リウマチ関連HLA-DRB1アレルおよびディプロタイプの同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 寺尾知可史, 他
  • 学会等名: 日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル東京
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] A haplotype of the human AIRE gene is associated with the risk for rheumatoid arthritis in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Terao Chikashi et al.
  • 学会等名: EULAR Congress 2011
  • 発表場所: London, UK
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] A haplotype of the human AIRE gene is associated with the risk for rheumatoid arthritis in Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Chikashi Terao., et al
  • 学会等名: ヨーロッパリウマチ学会
  • 発表場所: EXCEL London UK
  • 年月日: 2011-05-27
• [備考]
  • URL: http://www.genome.med.kyoto-u.ac.jp/index.html
• [産業財産権] 関節リウマチの新規遺伝因子としてのミエリン塩基性蛋白の利用 (2014)
  • 発明者名: 松田文彦、三森経世、大村浩一郎、寺尾知可史
  • 権利者名: 国立大学法人 京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-06-09
  • 取得年月日: 2017-04-21
• [産業財産権] 関節リウマチの新規遺伝因子としてのミエリン塩基性蛋白の利用 (2011)
  • 発明者名: 松田文彦, 三森経世, 大村浩一郎, 寺尾知可史
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2011-04-01
• [産業財産権] 関節リウマチの新規遺伝因子としてのミェリン塩基性蛋白の利用 (2011)
  • 発明者名: 松田文彦, 三森経世, 大村浩一郎, 寺尾知可史
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2011-04-01
• [産業財産権] 関節リウマチの新規遺伝因子としてのミェリン塩基性蛋白の利用 (2011)
  • 発明者名: 松田文彦, 三森経世, 大村浩一郎, 寺尾知可史
  • 権利者名: 京都大学
  • 出願年月日: 2011-04-01
  • 外国