シナプスを標的とするアルツハイマー病の病態解明と治療

• 研究領域: シナプス・ニューロサーキットパソロジーの創成
• 研究課題/領域番号: 22110003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 岩坪 威 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50223409)
• 研究分担者: 若林 朋子 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20530330) ; 伊藤 弦太 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10431892) ; 橋本 唯史 東京大学, 大学院医学系研究科, 特任講師 (30334337)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 110,240千円 (直接経費: 84,800千円、間接経費: 25,440千円); 2014年度: 24,310千円 (直接経費: 18,700千円、間接経費: 5,610千円); 2013年度: 25,740千円 (直接経費: 19,800千円、間接経費: 5,940千円); 2012年度: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2011年度: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2010年度: 20,410千円 (直接経費: 15,700千円、間接経費: 4,710千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / シナプス / 光遺伝学 / アミロイド / 神経活動 / アルツハイマー / βアミロイド / マイクロダイアリシス

研究成果の概要

アルツハイマー病 (AD)脳の最大の特徴である老人斑は、アミロイドβペプチド(Aβ)から成ることが明らかになっているが、その形成過程には不明の点が多く残されていた。本研究では脳機能の本態である神経活動とAβ蓄積の関係に焦点を絞り、神経活動の制御法として最新の技術である光遺伝学を用いて検討を行った。ADモデルであるAPPトランスジェニックマウスの脳において、海馬の主要な入力回路である貫通線維路を、光遺伝学により長期にわたり慢性刺激したところ、投射先の海馬歯状回においてAβ蓄積が増加した。これらの結果は神経活動とAβ蓄積の関係をはじめて直接的に示した点で、画期的な知見である。

研究成果

• [雑誌論文] Chronic optogenetic activation augments Aβ pathology in a mouse model of Alzheimer disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Yamamoto, Zen-ichi Tanei, Tadafumi Hashimoto, Tomoko Wakabayashi, Hiroyuki Okuno, Yasushi Naka, Ofer Yizhar, Lief E. Fenno, Masashi Fukayama, Haruhiko Bito, John R. Cirrito, David M. Holtzman, Karl Deisseroth, Takeshi Iwatsubo
  • 雑誌名: Cell reports 巻: 11 号: 6 ページ: 859-865
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2015.04.017
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activity-dependent proteolytic cleavage of neuroligin-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Hayashi Y, Nakahara S, Kumazaki H, Prox J, Horiuchi K, Zeng M, Tanimura S, Nishiyama Y, Osawa S, Sehara-Fujisawa A, Saftig P, Yokoshima S, Fukuyama T, Matsuki N, Koyama R, Tomita T, Iwatsubo T.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 76(2) 号: 2 ページ: 410-422
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2012.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of α-synuclein protein at Ser-129 reduces neuronal dysfunction by lowering its membrane binding property in Caenorhabditis elegans (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara T, Tonegawa R, Ito G, Mitani S, Iwatsubo T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 10 ページ: 7098-7109
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.237131
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACE1 activity is modulated by cell-associated sphingosine-1-phosphate (2011)
  • 著者名/発表者名: Takasugi N, Sasaki T, Suzuki K, Osawa S, Isshiki H, Hori Y, Shimada N, Higo T, Yokoshima S, Fukuyama T, Lee VM, Trojanowski JQ, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 ページ: 6850-6857
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenylpiperidine-type γ-secretase modulators target the transmembrane domain 1 of presenilin 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohki Y, Higo T, Uemura K, Shimada N, Osawa S, Berezovska O, Yokoshima S, Fukuyama T, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 30巻 号: 23 ページ: 4815-4824
  • DOI: 10.1038/emboj.2011.372
  • 査読あり
• [雑誌論文] A non-competitive BACE1 inhibitor TAK-070 ameliorates Aβ pathology and behavioral deficits in a mouse model of Alzheimer's disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto H, Takahashi H, Tarui N, Matsui J, Tomita T, Hirode M, Sagayama M, Maeda R, Kawamoto M, Hirai K, Terauchi J, Sakura Y, Kakihana M, Kato K, Iwatsubo T, Miyamoto M
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 11157-11166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Participation of transmembrane domain 1 of presenilin 1 in the catalytic pore structure of the γ-secretase. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takagi S, Tominaga A, Sato C, Tomita T, Iwatsubo T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 15943-15950
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular pathology and translational approaches on Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: The 12th International conference on Alzheimer’s & Parkinson’s diseases.
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2015-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] オプとジェネティックスを用いた神経活動依存的なAβ分泌・蓄積の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山本薫、奥野浩行、尾藤晴彦、若林朋子、橋本唯史、岩坪威
  • 学会等名: 第３１回 日本認知症学会
  • 発表場所: 筑波市
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular pathology and disease-modifying therapy for Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: The 52^<nd> annual meeting of the Japanese Neuro pathological Society
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-18
• [学会発表] Alzheimer's disease : from cellular to synapse/circuit biology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwatsubo T
  • 学会等名: Kick off symposium of Scientific Research on Innovative Area "Foundation of Synapse and Neurocircuit Pathology".
  • 発表場所: Tokyo(東京医科歯科大学講堂)
  • 年月日: 2010-10-27