腫瘍微小環境における血管細胞、がん細胞の相互遺伝子発現制御システム解明

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 南 敬 東京大学, 先端科学技術研究センター, その他 (00345141)
• 研究期間 (年度): 2010
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 24,960千円 (直接経費: 19,200千円、間接経費: 5,760千円); 2011年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円); 2010年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
• キーワード: がん微小環境 / 発現制御 / 血管 / GATA2 / ゲノム

研究概要

がん微小環境を構成する微小血管内皮細胞に発現する転写因子GATA2に着目し、GATA2 knockdown条件下での全ゲノム発現アレイと全ゲノム上で転写因子GATA2の結合している領域を探し出す.GATA2-ChIP-seqを用い、微小血管内皮細胞でGATA2が存在している意義付けを調査した結果、GATA2は内皮としての機能維持に重要な遺伝子(内皮特異的因子)のほとんどの制御領域に結合していること、実際にGATA2が結合することでそのターゲット遺伝子において発現上昇していることが明らかとなった。特に新規GATA2依存性の内皮特異的因子エンドムチンを見出し、これがないと増殖因子依存性の血管の遊走能、3次元管腔構造形成能に支障が生じてくることを見出した。さらにゲノムワイドChIP-seqとchromosome conformation capture(3C)アッセイからエンドムチンの転写開始点近傍と139kbp上流の遠く離れた領域にGATA2が強く結合し、これらの領域が、エンハンサーとしてのヒストン修飾を受けてGATA2依存的に内皮細胞特異的なクロマチン高次構造を取ることで内皮特異的にエンドムチン発現が生じることを初めて明らかにした。一方、GATA2がないと逆にTGF-β,snail,slug,HMGA2,SM-actinの発現上昇が生じることが全ゲノム発現アレイから認められ、このことは内皮マーカーと間葉系マーカーを用いた免疫染色とFACSデータからも確認された。即ち、安定的に分化した微小血管内皮細胞でもGATA2がなくなると、内皮としての特質が失われ、一部、内皮-上皮形質転換(EndMT)が生じることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Epigenetically coordinated GATA2 binding is necessary for endothelium specific endomucin sxpression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kanki Y, Kohro T, Jiang S, Tsutsumi S, Mimura I, Suehiro J, Wada Y, Ohta Y, Ihara S, Iwanari H, Naito M, Hamakubo T, Aburatani H, Kodama T, Minami T
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 30 ページ: 2582-95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide approaches reveal functional IL-4 inducible STA T6 binding to the vascular cell adhesion molecule-1 promoter (2011)
  • 著者名/発表者名: Tozawa H, Kanki Y, Suehiro JI, Tsutsumi S, Kohro T, Wada Y, Aburatani H, Aird WC, Kodama T, Minami T
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 31 ページ: 2196-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Docking protein Gab1 is an essential component of postnatal angiogenesis after ischemia via HGF/c-met signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioyama W, Nakaoka Y, Higuchi K, Minami T, Taniyama Y, Nishida K, Kidoya H, Sonobe T, Naito H, Arita Y, Hashimoto T, Kuroda T, Fujio Y, Shirai M, Takakura N, Morishita R, Yamauchi-Takihara K, Kodama T, Hirano T, Mochizuki N, Komuro I
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: Mar 18;108(6) ページ: 664-75
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular bed-specific regulation of the von Willebrand factor promoter in the heart and skeletal muscle (2011)
  • 著者名/発表者名: Liu J, Yuan L, Molema G, Regan E, Janes L, Beeler D, Spokes KC, Okada Y, Minami T, Oettgen P, Aird WC
  • 雑誌名: Blood 巻: Jan6;117(1) ページ: 342-51
  • 査読あり
• [雑誌論文] PSF1, a DNA replication factor expressed widely in stem and progenitor cells, drives tumorigenic and metastatic properties (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagahama Y, Ueno M, Miyamoto S, Morii E, Minami T, Mochizuki N, Saya H, Takakura N
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: Feb1;70(3) ページ: 1215-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth response-3 (2010)
  • 著者名/発表者名: Suehiro J, Hamakubo T, Kodama T, Aird WC, Minami T
  • 雑誌名: Blood 巻: Mar25;115(12) ページ: 2520-32
  • 査読あり
• [学会発表] Tissue specific gene expression, insights from the genome-wide and epigenetical analysis in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田フカイビル(大阪)
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Vascular endothelial growth factor activation of endothelial cells is mediated by early growth (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、末弘淳一、W.A.Aird, 他
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル(大阪)
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] Epigenetically coordinate GATA2 occupancy is necessary for the determination of the endothelial cell specificity (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、神吉康晴, 他
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル(大阪)
  • 年月日: 2010-12-01
• [学会発表] 肺癌の浸潤・転移におけるアンジオポエチン様因子2の機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、遠藤元誉、尾池雄一, 他
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 血管内皮細胞増殖因子による内皮活性化での転写因子Egr-3の役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 南敬、末弘淳一
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪)
  • 年月日: 2010-09-22
• [図書] Down syndrome expressed protein ; DSCR-1 deters cancer and septic inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Minami
  • 出版者: In Tech
• [備考]
  • URL: http://www.vb.rcast.u-tokyo.ac.jp/