骨髄由来細胞を介した腫瘍血管新生及び増殖における血液線維素溶解系の機能解析

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22112007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: HEISSIG Beate (Heissig Beate) 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (30372931)
• 連携研究者: 服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科, 特任先任准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 53,950千円 (直接経費: 41,500千円、間接経費: 12,450千円); 2014年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円); 2013年度: 10,140千円 (直接経費: 7,800千円、間接経費: 2,340千円); 2012年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2011年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2010年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
• キーワード: がん / 酵素 / 細胞・組織 / 発生・分化 / 生体・分子 / プラスミン / マトリックスメタロプロテイナーゼ / 血管新生 / 細胞外ドメイン分泌 / 造血因子 / HIF-1 / PAI-1 / Egfl7 / セリンプロテアーゼ / リンパ腫 / 血管新生因子 / プロセシング / 骨髄由来細胞 / 血液線維素溶解系 / 細胞浸潤 / Kit-ligand / 微小環境 / 骨髄細胞

研究成果の概要

がん病態形成における、がん微小環境の重要性が注目されている。研究代表者らは、本研究で、血液線維素溶解系(線溶系)因子プラスミンの新規阻害剤のT細胞白血病・リンパ腫モデルへの投与が、マトリックスメタロプロテアーゼ-9の活性に依存したCD11b陽性F4/80陽性の骨髄由来細胞のがん組織への浸潤と、これに伴うリンパ腫の異常血管新生、及びその増殖を障害することを示した。また代表者らは、このプラスミン阻害剤が、CD45陽性CD11b陽性VEGFR-1陽性の骨髄由来細胞の動員抑制により、炎症性腸疾患にも有効であることを示し、がんを含む多くの疾患で、線溶系因子の創薬の標的分子としての重要性を示唆した。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Sato, C Nishida, K Sato-Kusubata, M Ishihara, Y Tashiro, I Gritli, H Shimazu, S Munakata, H Yagita, K Okumura, Y Tsuda, Y Okada, A Tojo, H Nakauchi, S Takahashi, B Heissig and K Hattori
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 号: 1 ページ: 145-56
  • DOI: 10.1038/leu.2014.151
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of Plasmin Protects Against Colitis in Mice by Suppressing Matrix Metalloproteinase 9-Mediated Cytokine Release From Myeloid Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 148 号: 3 ページ: 565-78
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hes1 promotes blast crisis in chronic myelogenous leukemia through MMP-9 upregulation in leukemic cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Kitaura J, Uchida T, Nishida C, Togami K, Inoue D, Matsukawa T, Kagiyama Y, Enomoto Y, Kawabata KC, Chen-Yi L, Komeno Y, Izawa K, Oki T, Nagae G, Harada Y, Harada H, Otsu M, Aburatani H, Heissig B, Hattori K, Kitamura T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123(25) 号: 25 ページ: 3932-42
  • DOI: 10.1182/blood-2013-01-476747
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bonemarrow-derived CD11b+Jagged-2+ cells promote epithelial to mesenchymal transition and metastization in colorectal cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Caiado F, Carvalho T, Rosa I, Remedio L, Costa A, Matos J, Heissig B, Yagita H, Hattori K, da Silva JP, Fidalgo P, Dias Pereira A, Dias S.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 73 号: 14 ページ: 4233-46
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0085
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of PAI-1 induces neutrophil-driven neoangiogenesis and promotes tissue regeneration via production of angiocrine factors in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihiko Tashiro, Chiemi Nishida, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Makoto Ishihara, Aki Sato, Ismael Gritli, Hiromitsu Komiyama, Yayoi Sato, Takashi Dan, Toshio Miyata, Ko Okumura, Yuichi Tomiki, Kazuhiro Sakamoto, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 26 ページ: 6382-6393
  • DOI: 10.1182/blood-2011-12-399659
  • 査読あり
• [雑誌論文] MT1-MMP plays a critical role in henatopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Kaori Kusubata, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Aki Sato, Makiko Ohki-Koizumi, Yohei Morita, Makoto Nagano, Takeharu Sakamoto, Naohiko Koshikawa, Takahiro Kuchimaru, Shinae Kizaka-Kondoh, Motoharu Seiki, Hiromitsu Nakauchi, Beate Heissig, and Koichi Hattori.
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5404-5416
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-390849
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasmin inhibitor reduces lymphoid tumor growth by suppressing matrixmetallproteinase-9 dependent CD11b+/F4/80+ myeloid cell recruitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishihara M, Heissig B, Nishida C, Rosenkvist J, Tashiro Y, Ohki M, Wanaka K, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 2 ページ: 332-339
  • DOI: 10.1038/leu.2011.203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasminogen deficiency attenuates postnatal erythropoiesis in male C57BL/6 mice through decreased activity of the LH-testosterone axis (2012)
  • 著者名/発表者名: Okaji Y, Tashiro Y, Gritli I, Nishida C, Sato A, Ueno Y, Del Canto Gonzalez S, Ohki-Koizumi M, Akiyama H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Experimental hematology 巻: 40 号: 2 ページ: 143-154
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2011.10.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] New functions of the fibrinolytic system in bone marrow cell-derived angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Makiko Ohki-Koizumi, Yoshihiko Tashiro, Ismael Gritli, Kaori Sato-Kusubata and Koichi Hattori
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 95 号: 2 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1007/s12185-012-1016-y
  • NAID: 10030267151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor receptor-associated factor (Traf)2 controls homeostasis of the colon to prevent spontaneous development of murine inflammatory bowel disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang-Hu Piao
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286 号: 20 ページ: 17879-17888
  • DOI: 10.1074/jbc.p111.221853
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue type plasminogen activator regulates myeloid-cell dependent neoangiogenesis during tissue regeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohki Makiko
  • 雑誌名: Blood 巻: 115 ページ: 4302-4312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Neutrophil-derived matrix metalloproteinase-9 for tissue regeneration (2010)
  • 著者名/発表者名: Heissig Beate
  • 雑誌名: Histology & Histopathology 巻: 26 ページ: 765-770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-deirived microvesicles are associated Multiple Angiogenic Factors and Induce angiogenesis in vitro and in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: Aoki Naohito
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151 ページ: 2567-2576
  • 査読あり
• [学会発表] Mesenchymal Stem Cells expansion by the fibrinolytic system: implications in the cancer microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Douaa Dhahri, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Chiemi Nishida, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori and Beate Heissig.
  • 学会等名: Gordon Research Conferences "Stem Cells & Cancer".
  • 発表場所: Ventura, CA, USA.
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
• [学会発表] The fibrinolytic system modulates the cytokine and cellular environment during cancer progression and chronic inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Mesenchymal Stem Cells expansion by the fibrinolytic system: implications in cancer microenvironment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Douaa Dhahri, Kaori Sato-Kusubata, Makiko Ohki-Koizumi, Chiemi Nishida, Koichi Hattori and Beate Heissig.
  • 学会等名: Joint International Symposium on TGF-β and Cancer
  • 発表場所: つくば国際会議場（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
• [学会発表] Epidermal Growth Factor-like Domain 7 Promotes Hematopoietic Stem Cell Expansion and Increases Myeloid-Megakaryocytic Lineage Priming through beta3 Integrin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Yousef Salama, Ismael Gritli, Terumasa Umemoto, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig.
  • 学会等名: 56th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Francisco, California, USA.
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] EGFL7 regulates hematopoietic stem/progenitor cell fate in the bone marrow niche through β3 integrin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yousef Salama, Chiemi Nishida, Ismael Gritli, Terumasa Umemoto, Hiromitsu Nakauchi, Koichi Hattori, Beate Heissig.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] The fibrinolytic pathway is required for Mesenchymal Stem Cell expansion by initiating a crosstalk between Mesenchymal Stem and Endothelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig, Douaa Dhahri , Chiemi Nishida , Kaori Kusubata , Makiko Ohki-Koizumi , Koichi Hattori.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] EGFL7 recruits quiescent HSCs into active cell cycle and expands HSCs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Yousef Salamam, Koichi Hattori , Beate Heissig.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in chemo-/cytokine expression by regulating HIF activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida, Beate Heissig, Koichi Hattori.
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting (IVBM 2014)
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
• [学会発表] 造血微小環境におけるMT1-MMPと造血因子の発現調節 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第12回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated chemo-/cytokine gene transcription within niche cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第54回アメリカ血液学会
  • 発表場所: アメリカ合衆国、アトランタ
• [学会発表] MT1-MMP REGULATES HEMATOPOIESIS THROUGH HIF-MEDIATED CHEMO-/CYTOKINE RELEASE FROM THE BONE MARROW NICHE (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] F-2214-Expansion of Mesenchymal Stem Cells Wishin The Murine Bone Marrow Niche Requires Activation of The Fibrinolytic Pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Sato-Kusubata Kaori
  • 学会等名: 第10回国際幹細胞学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in hematopoiesis by regulating HIF-mediated cytokine gene transcription (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第74回日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
• [学会発表] 生体内造血機構におけるMT1-MMPの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第11回日本再生医療学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] MT1-MMP Regulates Hematopoiesis Through HIF-Mediated Chemo-/Cytokine Release From the Bone Marrow Niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: San Diego Convention Center USA
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] 生体内組織再生における線維素溶解系因子PAI-1の機能解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-16
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in the modulation of hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Chiemi Nishida
  • 学会等名: 第73回日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場、名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Fibrinolytic factors regulate tumor progression and growth by altering the interaction between cells of the tumor microenvironment (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] The proteolytic bone marrow niche : The impact of membrane type-1 matrix metalloproteinase and plasminogen dificiency on hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Beate Heissig
  • 学会等名: 2011年度日独がんワークショップ
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島(広島県)
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli
  • 学会等名: 血液血管オルビス
  • 発表場所: 東京ドームホテル、東京
  • 年月日: 2011-08-20
• [学会発表] The impact of membrane type-1 matrix metalloproteinase and plasminogen deficiency on post-natal hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Heissig Beate
  • 学会等名: 3rd Symposium of IMSUT & RCAST Global COE on New Horizon of Stem Cell Biology and Immunotherapy
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所(東京都)
  • 年月日: 2011-03-04
• [学会発表] 生体内細胞分化制御因子としてのMT1-MMPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第10回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-03-02
• [学会発表] 線維素溶解系の活性化による骨髄内間葉系幹細胞の増殖 (2011)
  • 著者名/発表者名: 楠畑かおり
  • 学会等名: 第10回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都)
  • 年月日: 2011-03-02
• [学会発表] 線溶系因子プラスミンによる赤血球造血制御機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: Okaji Yurai
  • 学会等名: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] MT1-MMP plays a critical role in the cell growth and maturation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishida Chiemi
  • 学会等名: 文部科学省 科学研究費補助金 新学術領域研究 がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • 年月日: 2011-02-03
• [学会発表] MT1-MMP Plays a Critical Role In the Modulation of Hematopoiesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishida Chiemi
  • 学会等名: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Plasminogen Deficiency Impairs Erythropoietic Recovery Capacity in Male C57BL/6J Mice through Testosterone Defect (2010)
  • 著者名/発表者名: Okaji Yurai
  • 学会等名: 52nd American Society of Hematology Annual Meeting(第52回米国血液学会総会)
  • 発表場所: Orange County Convention Center(Orlando, USA)
  • 年月日: 2010-12-05
• [学会発表] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli
  • 学会等名: The 6th International Student Forum
  • 発表場所: 中国科学院(北京市,中国)
  • 年月日: 2010-09-27
• [学会発表] 生体内組織再生における線溶系因子PAI-1の機能解明 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代良彦
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-26
• [学会発表] MT1-MMP is a critical modulator of normal hematopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: 西田知恵美
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Epidermal growth factor-like domain 7, a vascular niche factor, regulates myelopoiesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Ismael Gritli
  • 学会等名: 第72回日本血液学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 癌増殖における線維素溶解系因子の役割と新規治療法の開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石原誠人
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府)
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Pharmacological Targeting of Plasmin Prevents Inflammatory Diseases Like Septic Shock and Acute Graft-versus-host Disease
  • 著者名/発表者名: Sato A.Heissig B.Hattori K
  • 学会等名: XIVth International Workshop Molecular & Cellular Biology of Plasminogen Activation
  • 発表場所: University of Notre Dame, Indiana USA
• [学会発表] EGFL7 recruits quiescent HSCs into active cell cycle and expands HSCs
  • 著者名/発表者名: Yousef Salama、西田知恵美、Gritli Ismael、Duoaa Dhari、Salita Eiamboonsert、中内啓光、服部浩一
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
• [学会発表] プラスミン阻害剤による炎症性腸疾患に対する腸管上皮保護と再生促進作
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也、田代良彦、小見山博光、島津浩、佐藤亜紀、西田知恵美、坂本一博、Heissig Beate、服部浩一
  • 学会等名: 第13回日本再生医療学会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
• [学会発表] PAI-1阻害剤による血管新生及び組織再生促進療法
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也,田代良彦,島津浩,西田知恵美,イスマエルグリツリ,佐藤亜紀,小泉摩季子,楠畑かおり,小見山博光,坂本一博,宮田敏男,ハイジッヒベアテ,服部浩一
  • 学会等名: 第113回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市）
• [図書] 実験医学増刊 Vol.33 No.5 （がん微小環境と標的治療） (2015)
  • 著者名/発表者名: ハイジッヒ・ベアテ、服部浩一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター 幹細胞ダイナミクス解析分野
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/scd/
• [備考] 幹細胞治療研究センター 幹細胞ダイナミクス解析分野
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/scd/
• [備考]
  • URL: http://ganshien.umin.jp/public/research/main/heissig/index.html