肝炎ウイルスによる代謝修飾・炎症による肝発がんとその予防

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 22114004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター (2012-2014); 千葉工業大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 下遠野 邦忠 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (10000259)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 156,000千円 (直接経費: 120,000千円、間接経費: 36,000千円); 2014年度: 29,120千円 (直接経費: 22,400千円、間接経費: 6,720千円); 2013年度: 30,550千円 (直接経費: 23,500千円、間接経費: 7,050千円); 2012年度: 31,980千円 (直接経費: 24,600千円、間接経費: 7,380千円); 2011年度: 31,720千円 (直接経費: 24,400千円、間接経費: 7,320千円); 2010年度: 32,630千円 (直接経費: 25,100千円、間接経費: 7,530千円)
• キーワード: 肝炎ウイルス / HCV / 炎症 / 発がん / サイトカイン / 免疫 / 悪性腫瘍 / 持続感染 / アポベック / 悪性化 / C型肝炎ウイルス / Apobec1 / cytokine / IL-8 / 星細胞 / 脂肪代謝 / MIP1beta / IL-lalpha / chemokine / アポリポ蛋白質 / APOBEC1 / 感染 / 脂肪症 / NASH / リポ蛋白質 / ウイルス複製

研究成果の概要

C型肝炎ウイルス（HCV）感染では持続的炎症が発がん率を高める。しかし、HCV感染による持続的炎症の機構には不明な点が多い。本研究では炎症惹起に重要な働きをするサイトカインの産生がHCVによりどのように制御されているか、また、HCV感染のどのような環境下においてこれらのサイトカインが産生されるかを明らかにする目的で研究を行った。その結果、HCV感染においては既に報告されている免疫担当細胞以外に、HCV感染肝実質細胞と星細胞とのクロストーク、炎症状態で惹起されるAPOBEC1によるサイトカイン産生変化等が存在する事を見いだし、これらが持続感染状態における炎症の維持に寄与する可能性を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Murine Herc6 Plays a Critical Role in Protein ISGylation In Vivo and Has an ISGylation-Independent Function in Seminal Vesicles. (2014)
  • 著者名/発表者名: Arimoto KI, Hishiki T, Kiyonari H, Abe T, Cheng C, Yan M, Fan JB, Futakuchi M, Tsuda H, Murakami Y, Suzuki H, Zhang DE, Shimotohno K
  • 雑誌名: J Interferon Cytokine Res. 巻: 35 号: 5 ページ: 351-358
  • DOI: 10.1089/jir.2014.0113
  • 査読あり
• [雑誌論文] The RNA-editing enzyme APOBEC1 requires heterogeneous nuclear ribonucleoprotein Q isoform 6 for efficient interaction with interleukin-8 mRNA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nishitsuji H, Marusawa H, Ujino S, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 号: 38 ページ: 26226-26238
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.563221
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The J6JFH1 Strain of Hepatitis C Virus Infects Human B-Cells with Low Replication Efficacy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Seya T, Matsumoto M, Shimotohno K, Sakamoto N, Aly HH.
  • 雑誌名: Viral Immunol. 巻: 27 号: 6 ページ: 285-294
  • DOI: 10.1089/vim.2013.0140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of interferon-α constitutively produced in human hepatocytes in response to RNA virus infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa Y, Kato H, Fujita T, Shimotohno K, Hijikata M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: e89869-e89869
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089869
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatitis C Virus Infection Induces Inflammatory Cytokines and Chemokines Mediated by the Cross Talk between Hepatocytes and Stellate Cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishitsuji H, Funami K, Shimizu Y, Ujino S, Sugiyama K, Seya T, Takaku H, Shimotohno K.
  • 雑誌名: J. Viol 巻: 87 号: 14 ページ: 8169-8178
  • DOI: 10.1128/jvi.00974-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML tumor suppressor protein is required for HCV production (2013)
  • 著者名/発表者名: Kuroki M, Ariumi y, Hi j i ka ta M, Ikeda M, Dansnko H, Wakita T, Shimotohno K, Kato N
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 430 号: 2 ページ: 592-597
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thromboxane A2 Synthase Inhibitors Prevent Production of Infectious Hepatitis C Virus in Mice with Humanized Livers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Aly HH, Hiraga N, Imamura M, Wakita T, Shimotohno K, Chavama K, Hijikata M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 145 号: 3 ページ: 658-667
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.05.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-enhancement of hepatitis C virus replication by promotion of specific sphingolipid biosynthesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Ikeda K, shimotohno K, et al.,
  • 雑誌名: PLoS Pathog 巻: PLoS Pathog 号: 8 ページ: e1002860-e1002860
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1002860
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vitro models for the analysis of HCV life cycle (2011)
  • 著者名/発表者名: Aly HH, Shimotohno K, Hijikata M, Seya T
  • 雑誌名: Microbiol Immunol 巻: 56 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00403.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipoprotein components associated with hepatitis C virus is essential for virus infectivity (2011)
  • 著者名/発表者名: Ujino S, Nishitsuji H, Sugiyama R, Suzuki H, Hishiki T, Sugiyama K, Shimotohno K, Takaku H
  • 雑誌名: Virus Res 巻: 163 号: 1 ページ: 390-395
  • DOI: 10.1016/j.virusres.2011.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of IFN system can lead to poor response to pegylated interferon and ribavirin therapy in chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Onomoto K, Morimoto S, Kawaguchi T, Toyoda H, Tanaka M, Kuroda M, Uno K, Kumada T, Matsuda F, Shimotohno K, Fujita T, Murakami Y
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 5 ページ: e19799-e19799
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019799
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Progression of Liver Fibrosis Is Related with Overexpression of the miR-199 and 200 Families. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K (Murakami Y)
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatitis C virus core protein abrogates the DDX3 function that enhances IPS-1-mediated IFN-beta induction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K (Oshiumi H)
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infectivity of hepatitis C virus is influenced by association with apolipoprotein E isoforms. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K (Hishiki T)
  • 雑誌名: J.Virology 巻: 84 ページ: 12048-12057
  • 査読あり
• [学会発表] APOBEC1によるIL8 mRNAとの会合にはhnRNPQ isoform6が必要である。 (2015)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子
  • 学会等名: 平成２６年度 「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジ ウム
  • 発表場所: 一橋講堂
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
• [学会発表] Large intergenic noncoding RNAs regulated by type 1 IFN affects intrinsic antiviral innate immunity (2014)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] APOBEC1によるIL8 mRNAとの会合にはhnRNPQ isoform6が必要である。 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清水 裕子
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] A novel hepatitis B virus vector for drug discovery (2014)
  • 著者名/発表者名: Kunitada Shimotohno
  • 学会等名: The 11th JSH Single Topic Conference; Hepatitis B- Recent Progress in Basic and Clinical Research
  • 発表場所: ホテルグランヴィア広島
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
  • 招待講演
• [学会発表] 1型IFN誘導型LincRNAの探索とその機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西辻 裕紀
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Augmented productions of inflammatory cytokines by novel mechanisms in HCV-infected liver (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Nishitsuji H, Shimotohno K, et al.,
  • 学会等名: The 3rd international symposium on carcinogenic spiral and international symposium on tumor biology
  • 発表場所: Kanazawa
  • 年月日: 2013-01-24
• [学会発表] Hepatitis C virus hijacks lipid metabolism for its proliferation ; likely underlying mechanisms for the development of hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Y, Ujino S, Funami K, Kunitada Shimotohno K
  • 学会等名: International Congress of Virologist
  • 発表場所: Sapporo(北海道)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Apolipoprotein E isoform affects infectivity of HCV (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimotohno K (Hishiki T)
  • 学会等名: 17^<th> Int.HCV and related viruses meeting
  • 発表場所: Yokohama (Japan)
  • 年月日: 2010-09-14
• [図書] 肝胆膵(アークメディア) (2011)
  • 著者名/発表者名: 日紫喜隆行、清水裕子、宇治野真之、下遠野邦忠
  • 出版者: HCV形成の場としての脂肪滴の役割と粒子放出
• [備考] ウイルス発がんとその制御
  • URL: http://www.viral-oncology.jp
• [備考]
  • URL: http://www.viral-oncology.jp/