感染・炎症によるゲノム不安定性と発がん機構

• 研究領域: 感染・炎症が加速する発がんスパイラルとその遮断に向けた制がんベクトル変換
• 研究課題/領域番号: 22114006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 東 健 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60221040)
• 研究分担者: 丸澤 宏之 京都大学, 医学研究科, 講師 (80324630)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 121,810千円 (直接経費: 93,700千円、間接経費: 28,110千円); 2014年度: 22,620千円 (直接経費: 17,400千円、間接経費: 5,220千円); 2013年度: 23,790千円 (直接経費: 18,300千円、間接経費: 5,490千円); 2012年度: 25,090千円 (直接経費: 19,300千円、間接経費: 5,790千円); 2011年度: 24,830千円 (直接経費: 19,100千円、間接経費: 5,730千円); 2010年度: 25,480千円 (直接経費: 19,600千円、間接経費: 5,880千円)
• キーワード: ヘリコバクターピロリ / 胃がん / AID / ヘリコバクタースイス / 胃MALTリンパ腫 / CXCL13 / インターフェロンガンマ / 感染 / 炎症 / 発がん / ヘリコバクター感染 / ヘリコバクター属細菌 / ゲノム

研究成果の概要

ピロリ感染陽性の胃がん症例のがん部と非がん部胃炎粘膜について、全エクソン解析を行った結果、がん部だけでなく、慢性胃炎粘膜にもTP53遺伝子やARID1A遺伝子に変異が蓄積していることが明らかとなった。次に、全エクソン解析で得られた胃がんにおける遺伝子変異について、塩基変化パターンの解析を行った結果、胃がん部だけでなく非がん部胃炎粘膜における遺伝子変異パターンもAIDに特徴的であった。
一方、スイス菌感染後の胃リンパ濾胞形成は、胃粘膜B細胞から産生されるIFN-γによって誘導され、さらに、胃粘膜に産生されたCXCL13が基点となって胃MALTリンパ腫発症を促進していることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Interferon-γ-producing B cells induce the formation of gastric lymphoid follicles after Helicobacter suis infection. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Yamamoto K, Nishiumi S, Nakamura M, Matsui H, Takahashi S, Dohi T, Okada T, Kakimoto K, Hoshi N, Yoshida M, Azuma T.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 8 号: 2 ページ: 279-295
  • DOI: 10.1038/mi.2014.66
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing of clarithromycin resistant Helicobacter pylori characterizes unidentified variants of multidrug resistant efflux pump genes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto A, Tanahashi T, Okada R, Yoshida Y, Kikuchi K, Murakami Y, Yang L, Yamamoto K, Nishiumi S, Yoshida M, Azuma T.
  • 雑誌名: Gut Pathog 巻: - 号: 1 ページ: 6-6
  • DOI: 10.1186/1757-4749-6-27
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Accumulation of somatic mutations in TP53 in gastric epithelium with Helicobacter pylori infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Marusawa H, Matsumoto Y, Inuzuka T, Ikeda A, Fujii Y, Minamiguchi S, Miyamoto S, Kou T, Sakai Y, Crabtree JE, Chiba T.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 147 号: 2 ページ: 407-417
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.04.036
  • NAID: 120005466713
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-CXCL13 antibody can inhibit the formation of gastric lymphoid follicles induced by Helicobacter infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Nishiumi S, Yang L, Kimatcheva E, Pandina T, Takahashi S, Matsui H, Nakamura M, Zauderer M, Yoshida M, Azuma T.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol 巻: 7 ページ: 1244-1254
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A model of liver carcinogenesis originating from hepatic progenitor cells with accumulation of genetic alterations. (2014)
  • 著者名/発表者名: Soo Ki Kim, Akihiro Nasu, Junji Komori, Takahiro Shimizu, Yuko Matsumoto, Yasuko Minaki, Kenji Kohno, Kazuharu Shimizu, Shinji Uemoto, Tsutomu Chiba, Hiroyuki Marusawa.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: 134 号: 5 ページ: 1067-76
  • DOI: 10.1002/ijc.28445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leptin receptor somatic mutations are frequent in HCV-infected cirrhotic liver and associated with hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda A, Shimizu T, Matsumoto Y, Fujii Y, Eso Y, Inuzuka T, Mizuguchi A, Shimizu K, Hatano E, Uemoto S, Chiba T, Marusawa H
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 146 号: 1 ページ: 222-232
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2013.09.025
  • NAID: 120005372982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-CXCL13 antibody can inhibit the formation of gastric lymphoid follicles induced by Helicobacter infection. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Nishiumi S, Yang L, Klimatcheva E, Pandina T, Takahashi S, Matsui H, Nakamura M, Zauderer M, Yoshida M, Azuma T.
  • 雑誌名: Mucosal Immunol. 巻: - 号: 5 ページ: 1244-1254
  • DOI: 10.1038/mi.2014.14
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of activation-induced cytidine deaminase in human gastric mucosa infected by Helicobacter pylori and its decrease following eradication. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Akiyama J, Marusawa H, Shimbo T, Liu Y, Igari T, Nakashima R, Watanabe H, Uemura N, Chiba T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(3) 号: 3 ページ: 427-35
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0808-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosome painting in silico in a bacterial species reveals fine population structure (2013)
  • 著者名/発表者名: Koji Yahara, Ynshikazu Furuta, Kenshiro Oshima, Masaru Yoshida, Takeshi Azuma, Masahira Hattori, Ikuo Uchiyama, Ichizo Kobayashi
  • 雑誌名: Molecular Biology and Evolution 巻: 30(6) 号: 6 ページ: 1454-64
  • DOI: 10.1093/molbev/mst055
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genome-wide survey of mutual homologous recombination in a highly sexual bacterial species (2012)
  • 著者名/発表者名: K Yahara, et al., I Kobayashi
  • 雑誌名: Genome Biol. Evol 巻: 4(5) 号: 5 ページ: 628-640
  • DOI: 10.1093/gbe/evs043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent somatic mutations in human gastric cancers identified by whole exome sequencing. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143 号: 5 ページ: 1385-1387
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.09.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-associated cancerdevelopment in digestive organs:Mechanisms and roles for genetic andepigenetic modulation-. (2012)
  • 著者名/発表者名: Chiba T, Marusawa H, Ushijima T
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143 号: 3 ページ: 550-563
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.07.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inflammation-mediated genomic instability: roles of activation-induced cytidine deaminase in carcinogenesis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 103 号: 7 ページ: 1201-1206
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02293.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] INF-γ plays an essential role in the pathogenesis of gastric lymphoid follicles formation caused by Helicobacter suis infection (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimura T, et al
  • 雑誌名: FEMS Immunol Med Microbiol 巻: 63 ページ: 25-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evolution in an oncogenic bacterial species with extreme genome plasticity : Helicobacter pylori East asian genomes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, et al
  • 雑誌名: BMC Microbiol 巻: 11 ページ: 104-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter suis KB1 derived from pig gastric lymphoid follicles induces the formation of gastric lymphoid follicles in mice through the activation of B cells and CD4 positive cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, et al
  • 雑誌名: Microbes Infect 巻: 13 ページ: 697-708
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bile acid-induced expression of activation-induced cytidine deaminase during the development of Barrett's oesophageal adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Morita S, et al
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 32 ページ: 1706-1712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Birth and death of genes linked to chromosomal inversion. (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuta K, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 108(4) ページ: 1501-1506
  • 査読あり
• [雑誌論文] The CagA protein of Helicobacter pylori suppresses the functions of dendritic cell in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, et al.
  • 雑誌名: Arch Biochem Biophys. 巻: 498(1) ページ: 35-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity of the cagA gene of Helicobacter pylori strains from patients 1 with gastroduodenal diseases in the Philippines. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cortes MCC, et al.
  • 雑誌名: FEMS Immunol Med Microbiol. 巻: 60(1) ページ: 90-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prescreening of a High-Risk Group for Gastric Cancer by Serologically Determined Helicobacter pylori Infection and Atrophic Gastritis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, et al.
  • 雑誌名: Dig Dis Sci. 巻: 55(11) ページ: 3132-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Helicobacter heilmannii can induce gastric lymphoid follicles in mice via a Peyer's patch-independent pathway. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nobutani K, et al.
  • 雑誌名: FEMS Immunol Med Microbiol. 巻: 60(2) ページ: 156-164
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of activation-induced cytidine deaminase causes genetic aberrations at the CDKN2b-CDKN2a in gastric cancer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 139(6) ページ: 1984-1994
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/gi/index.htm