持続的ＮＦ－ｋａｐｐａＢ活性化メカニズムの解明と疾患

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 山岡 昇司 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (90263160)
• 研究分担者: 齋藤 愛記 (斎藤 愛記 / 斉藤 愛記) 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 助教 (00516312)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 133,640千円 (直接経費: 102,800千円、間接経費: 30,840千円); 2014年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円); 2013年度: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円); 2012年度: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2011年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円); 2010年度: 21,710千円 (直接経費: 16,700千円、間接経費: 5,010千円)
• キーワード: 翻訳後修飾 / 癌 / NF-kappaB / 分化 / 細胞分化

研究成果の概要

本研究は、悪性腫瘍や炎症性疾患に深く関わる転写因子NF-kappaBの活性が代表的翻訳後修飾であるユビキチン化とリン酸化によって制御される事実にもとづき、成人T細胞白血病や卵巣癌などの悪性腫瘍細胞においてリン酸化酵素NIKの過剰発現が恒常的なNF-kappaBの活性化をもたらすこと、NF-kappabの標的遺伝子であるユビキチン修飾酵素A20が腫瘍細胞の生存と増殖に不可欠な役割を果たしていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of double-stranded RNA-dependent protein kinase and antisense viral RNA in the constitutive NFκB activation in adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kinpara S, Ito S, Takahata T, Saitoh Y, Hasegawa A, Kijiyama M, Utsunomiya A, Masuda M, Miyazaki Y, Matsuoka M, Nakamura M, Yamaoka S, Masuda T, Kannagi M.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 1 号: 6 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1038/leu.2015.1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Procyanidin trimer C1 derived from Theobroma cacao reactivates latent human immunodeficiency virus type 1 provirus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori T, Barnor J, Nguyen Huu T, Morinaga O, Hamano A, Ndzinu J, Yamaoka S. et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 459 号: 2 ページ: 288-293
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.102
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2) 号: 2 ページ: e88347-e88347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088347
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CD137 expression is induced by Epstein-Barr virus infection through LMP1 in T or NK cells and mediates survival promoting signals. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimori M, Imadome K, Komatsu H, Wang L, Saitoh Y, Yamaoka S, Fukuda T, Kurata M, Koyama T, Shimizu N, Fujiwara S, Miura O, Arai A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(11) 号: 11 ページ: e112564-e112564
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0112564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NF-κB inducing kinase, a central signaling component of the non-canonical pathway of NF-κB, contributes to ovarian cancer progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of stem cell features in human hepatocellular carcinoma reveals in vivo significance of tumor-host interaction and clinical course. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S, Tanaka S, Mogushi K, Adikrisna R, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Nakayama K, Tanaka H, Yamaoka S, Arii S.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 58 ページ: 218-228
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualization of stem cell features in human hepatocellular carcinoma enlightened in vivo significance of tumor-host interaction and clinical implication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muramatsu S
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 58 号: 1 ページ: 218-228
  • DOI: 10.1002/hep.26345
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor TAp73 gene specifically responds to deregulated E2F activity in human normal fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozono E
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of pancreatic cancer stem cells and selective toxicity of chemotherapeutic agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Adikrisna R, Tanaka S et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 143(1) 号: 1 ページ: 234-245
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2012.03.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] An IκB kinase 2 inhibitor IMD-0354 suppresses the survival of adult T-cell leukemia cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Uota, S., et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 ページ: 100-106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus latent membrane protein 1 induces cancer stem/progenitor-like cells in nasopharyngeal epithelial cell lines (2011)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., et al
  • 雑誌名: J.Virol. 巻: 85 ページ: 11255-11264
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct Roles of Transforming Growth Factor-{beta}-activated Kinase 1 (TAK1)-c-Rel and Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4) Pathways in Human T Cell Lymphotropic Virus 1-transformed T helper 17 Cells Producing Interleukin-9 (2011)
  • 著者名/発表者名: Refaat, A., et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 21092-21099
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD44 as a downstream target of noncanonical NF-κB pathway activated by human T-cell leukemia virus type 1-encoded Tax protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang J., et al
  • 雑誌名: Virology 巻: 413 ページ: 244-252
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD44 as a downstream target of noncanonical NF-κB pathway activated by Human T-cell leukemia virus type 1-encoded Tax protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Zhang J., ほか
  • 雑誌名: Virology 巻: (In press)(未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of NF-kappaB inducing kinase underlies constitutive NF-kappaB activation in lung cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Y, ほか
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 70 ページ: 263-270
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a new NEMO/TRAF6 interface affected in incontinentia pigmenti pathology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Gautheron J., ほか
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 19 ページ: 3138-3149
  • 査読あり
• [学会発表] ガーナ産植物由来成分による潜伏HIV-1プロウイルス再活性化とサイトカイン産生誘導の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 堀恭徳、Nursarat Ahmed,Tunggyen Huu,宇都拓洋、森永紀、吉仲由之、神奈木真理、正山征洋、山岡昇司
  • 学会等名: 第28回日本エイズ学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場 大阪
  • 年月日: 2014-12-03
• [学会発表] ヒト単球系細胞株THP-1分化モデルを用いたTNFIP3/A20の抗アポトーシス機能の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山口 遼, 大迫 美穂, 斉藤 愛記, 持田 佳奈子, 山岡 昇司
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] A20 はそのユビキチン修飾活性に依存せずTNF-α によるcaspase-3 活性化を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 鶴山惠理、斉藤愛記、山岡昇司
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] HTLV-I感染細胞におけるA20はユビキチン化修飾酵素活性非依存的に細胞生存を支える (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤愛記、持田佳奈子、鶴山惠理、徳永文稔、山岡昇司
  • 学会等名: 第1回日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所 東京
  • 年月日: 2014-08-23
• [学会発表] ユビキチン化修飾酵素A20はHTLV-I感染細胞の細胞死を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 鶴山惠理、斉藤愛記、山岡昇司
  • 学会等名: 第5回HTLV-I研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Ubiquitin-editing enzyme A20 interacts with and suppresses caspase 8 in HTLV-I-infected cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 斉藤愛記、宇野雅哉、山岡昇司
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] TNFAIP3/A20はHTLV-I感染細胞においてcaspase-8活性化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 鶴山惠理、斉藤愛記、持田佳奈子、徳永文稔、山岡昇司
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] ヒト単球系細胞株THP-1の分化誘導における持続的NF-κB活性化動態とA20複合体の発現制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大迫美穂
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] 卵巣癌細胞におけるNF-κB inducing kinase異常発現は恒常的NF-κB活性化と腫瘍形成能に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 宇野雅哉
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-12
• [学会発表] A20/TNFAIP3は癌細胞株の増殖に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 深澤麻純
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] ユビキチン修飾酵素A20は成人T細胞白血病（ATL）細胞の生存に必要である (2012)
  • 著者名/発表者名: 掛谷綾香
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] ユビキチン化修飾酵素A20はHTLV-I感染細胞の生存に寄与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 齋藤愛記
  • 学会等名: HTLV-I研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-08-25
• [学会発表] Ubiquitin-editing enzyme A20 contributes to the survival of cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa, M., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Kinetic analysis of persistent NF-κB activation in PMA-induced differentiation of human monocytic THP-1 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Osako, M., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] EBウイルスはTあるいはNK細胞に感染後NK-kB活性化を介して腫瘍発症に寄与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 新井文子, ほか
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] A20 enhances constitutive activation of NF-KB in adult T-cell leukemia cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, Y., et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] NIK contributes to constitutive NF-KB activation and anchorage-independent growth of ovarian cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uno, M., et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] ユビキチン化修飾タンパク質A20はHTLV-1感染細胞株の増殖に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 掛谷綾香, ほか
  • 学会等名: 第4回HTLV-1研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-19
• [学会発表] NF-KB inducing kinase contributes to the manifestation of cancer phenotypes in ovarian cancer cells through constitutive activation of NF-KB (2011)
  • 著者名/発表者名: Uno, M., et al
  • 学会等名: 13th International TNF Conference TNF2011
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 2011-05-17
• [学会発表] Deregulated expression of NF-kB inducing kinase contributes to constitutive NF-kB activation and growth properties of ovarian cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Uno, M., et al
  • 学会等名: Cincinnati Cancer Symposium Series
  • 発表場所: Cincinnati, USA
  • 年月日: 2011-05-03
• [学会発表] Aberrant expression of NF-kappaB inducing kinase underlies constitutive NF-kappaB activation in cancer cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasunori Saitoh
  • 学会等名: 2010 meeting of Mechanims and Models of Cancer
  • 発表場所: Cold Spring Harbour Laboratory, USA
  • 年月日: 2010-08-17
• [学会発表] A20の発現は成人T細胞白血病細胞におけるNF-kB依存性転写を促進する (2010)
  • 著者名/発表者名: 萩原剛志
  • 学会等名: 第3回HTLV-I研究会
  • 発表場所: 東京大学
• [学会発表] 卵巣癌細胞におけるNF-kappaB inducing kinaseによる恒常的NF-kappaB活性化調節 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇野雅哉
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪コンベンションセンター
• [学会発表] Cancer cell lines but not normal cells, harbor deregulated E2F activity that activates tumor suppressor genes (2010)
  • 著者名/発表者名: 大園瑛子
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪コンベンションセンター
• [学会発表] A20 enhances NF-kB activation in adult T-cell leukemia cells (2010)
  • 著者名/発表者名: 萩原剛志
  • 学会等名: 第69回日本癌学会
  • 発表場所: 大阪コンベンションセンター
• [図書] Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun-ichiro Inoue, Mutsuhiro Takekawa, Masahide Takahashi, Fuminori Tokunaga, Tohru Ishitani, Kazuhisa Ichikawa, Masahiro Oyama, Shoji Yamaoka et al.
  • 出版者: Springer
• [備考] 研究テーマ
  • URL: http://molv.org/research.html