Ａｋｔキナーゼによるアクチン結合蛋白Ｇｉｒｄｉｎのリン酸化修飾と疾患

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117005
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 雅英 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40183446)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20432255)
• 連携研究者: 浅井 直也 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 133,640千円 (直接経費: 102,800千円、間接経費: 30,840千円); 2014年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円); 2013年度: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円); 2012年度: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2011年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円); 2010年度: 21,710千円 (直接経費: 16,700千円、間接経費: 5,010千円)
• キーワード: Girdin / Aktキナーゼ / がんの進展 / がん微小環境 / 網膜血管新生 / 血管内膜肥厚 / 神経新生 / NMDA受容体 / 海馬 / シナプス形成 / 長期記憶 / 乳癌 / 癌関連線維芽細胞 / 遺伝子改変マウス / リン酸化 / がんの浸潤、転移 / 病的血管新生 / Par-3 / 細胞運動 / 細胞極性 / Akt / ノックアウトマス / 嗅球 / ノックアウトマウス / ノックインマウス

研究成果の概要

Girdinの機能、特にAktによるリン酸化が発生期でなく、生後あるいは成体期における血管新生および神経新生に重要であり、かつそれらの破綻が血管性網膜疾患、精神疾患、がんの進展に関わることを細胞レベル、個体レベルの研究により明らかにした。Aktリン酸化サイトに変異を導入したノックインマウスを用いて、GirdinのAktによるリン酸化が、がん組織周囲へ遊走するcanncer-associated fibroblasts(CAFs)の機能を介したがんの進展、神経膠芽腫の増殖、浸潤能、さらに血管障害による血管内膜肥厚（血管平滑筋の内膜への遊走による）などに関与していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 75 号: 5 ページ: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1317
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin is phosphorylated on tyrosine 1798 when associated with structures required for migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Omori, Masato Asai, Daisuke Kuga, Kaori Ushida, Tetsuya Izuchi, Shinji Mii, Atsushi Enomoto, Naoya Asai, Masato Nagino, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Biochem. Biopys. Res. Commun. 巻: 458 号: 4 ページ: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng, Atsushi Enomoto, Hiroshi Miyoshi, Kiyofumi Takahashi, Naoya Asai, Nobuhiro Morone, Ping Jiang, Jian An, Takuya Kato, Keisuke Kuroda, Takashi Watanabe, Masato Asai, Maki Ishida-Takagishi, Yoshiki Murakumo, Hideki Nakashima, Kozo Kaibuchi and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: EMBO Journal. 巻: 33 号: 18 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 45 ページ: 14995-15008
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2228-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of Girdin in intimal hyperplasia in vein grafts and efficacy of atelocollagen-mediated application of siRNA for vein failure (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Miyachi, Shinji Mii, Atsushi Enomoto, Yoshiki Murakumo, Takuya Kato, Naoya Asai, Kimihiro Komori, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Journal of Vascular Surgery 巻: 60 号: 2 ページ: 479-489
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2013.06.080
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin and its phosphorylation dynamically regulate neonatal vascular development and pathological neovascularization in the retina (2013)
  • 著者名/発表者名: Takanori Ito, Keiichi Komeima, Tetsuhiro Yasuma, Atsushi Enomoto, Naoya Asai, Masato Asai, Sayoko Iwase, Masahide Takahashi, Hiroko Terasaki
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 182 号: 2 ページ: 586-596
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2012.10.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proteomic analysis of Girdin-interacting proteins in migrating new neurons in the postnatal mouse brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Haruko Ota, Takao Hikita, Tomoki Nishioka, Mami Matsumoto, Jun Ito, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masahide Takahashi, Kozo Kaibuchi, Kazuya Sobue, Kazunobu Sawamoto
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 442 号: 1-2 ページ: 16-21
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.126
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The impact of Girdin expression on recurrence-free survival in patients with luminal-type breast cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Nishimae, Nobuyuki Tsunoda, Yukihiro Yokoyama, Toshio Kokuryo, Akari Iwakoshi, Masahide Takahashi, Masato Nagino
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: - 号: 5 ページ: 445-451
  • DOI: 10.1007/s12282-013-0501-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of Girdin in the determination of cell polarity during cell migration (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohara K, Enomoto A, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e36681-e36681
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0036681
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Dishevelled-associating protein Daple controls the non-canonical Wnt/Rac pathway and cell motility (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishida-Takagishi M, Enomoto A, et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 3 号: 1 ページ: 859-859
  • DOI: 10.1038/ncomms1861
  • 査読あり
• [雑誌論文] Similar phenotypes of Girdin germ-line and conditional knockout mice indicate a crucial role for Girdin in the nestin lineage (2012)
  • 著者名/発表者名: Masato Asai
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 426 号: 4 ページ: 533-538
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.08.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girdin locates in centrosome and midbody and plays an important role in cell division (2012)
  • 著者名/発表者名: Mao J-Z
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 103 号: 10 ページ: 1780-1787
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02378.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Partial impairment of c-Ret at tyrosine 1062 accelerates age-related hearing loss in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Nobutaka Ohgami
  • 雑誌名: Neurobiol Aging 巻: 33 号: 3 ページ: 626.e25-626.e34
  • DOI: 10.1016/j.neurobiolaging.2011.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Benefits of Interferon-ss and Temozolomide combination therapy for newly diagnosed primary glioblastoma with the unmethylated MGMT promoter : a multicenter study (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Natsume A, Kishida Y, Higashi H, Kondo Y, Nakasu Y, Abe T, Namba H, Wakai K, Wakabayashi T
  • 雑誌名: Cancer 巻: 117(8) 号: 22 ページ: 1721-1730
  • DOI: 10.1038/onc.2011.466
  • 査読あり
• [雑誌論文] The actin-binding protein Girdin and its Akt-mediated phosphorylation regulate neointima formation after vascular injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyake H
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 108 号: 10 ページ: 1170-1179
  • DOI: 10.1161/circresaha.110.236174
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girdin is an intrinsic regulator of neuroblast chain migration in the Rostral migratory stream of the postnatal brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Yun Wang
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31 号: 22 ページ: 8109-8122
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1130-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of Gipie, a Girdin family protein, in endoplasmic reticulum stress responses in endothelial cell (2011)
  • 著者名/発表者名: Etsushi Matsushita
  • 雑誌名: Molecular Biology of the Cell 巻: (印刷中 未定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Girding for migratory cues : Role of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 101 ページ: 836-842
  • 査読あり
• [雑誌論文] dGirdin a new player of Akt/PKB signaling in Drosophila Melanogaster (2010)
  • 著者名/発表者名: Masamitsu Yamaguchi
  • 雑誌名: Frontier Bioscience 巻: 15 ページ: 1164-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of Sprouty2 partially rescues renal hypoplasia and stomach hypoganglionosis but not intestinal aganglionosis in Ret Y1062F mutant mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Eriko Miyamoto
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 349 ページ: 160-168
  • 査読あり
• [学会発表] Akt/girdin signaling in cancer progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: 2nd International symposium on protein modification in pathogenic dysregulation of signaling
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京都、港区）
  • 年月日: 2015-01-23 – 2015-01-24
  • 招待講演
• [学会発表] Akt signaling in cancer-associated fibroblasts contributes ot tumor progression via Girdin phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、三井伸二、近藤裕史、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 腫瘍微小環境におけるAkt結合蛋白Girdinの関与の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山村由美子、浅井直也、榎本篤、加藤琢哉、前田健吾、室原豊明、高橋雅英
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場（広島県、広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: International Symposium on Nanomedicine
  • 発表場所: Nagoya University, Aichi, Nagoya
  • 年月日: 2014-01-13 – 2014-01-14
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: Joint meeting of the Medical School of Nagoya University and the University of Adelaide
  • 発表場所: Adelaide, Australia
  • 年月日: 2013-05-27
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cell motility (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: The Institute of Medical Science, The University of Tokyo
  • 年月日: 2013-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in tumor progression, angiogenesis and neurogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: Joint Meeting of the Medical School of Nagoya and the Medical University of Vienna
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 2013-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cancer progression, angiogenesis and neurogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: The 4th International Symposium: Global COE Symposium on Neuro-Tumor Biology and Medicine
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2012-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Aktの基質蛋白Girdinのがんの進展、血管新生における役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Role of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: BIT's 5th Annual World Cancer Congress-2012
  • 発表場所: Beijing, China
  • 年月日: 2012-05-18
  • 招待講演
• [学会発表] アクチン結合蛋白Girdinおよびそのファミリー分子による細胞運動制御機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第3次対がん10か年総合戦略・文部科学省がん支援活動:合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-30
• [学会発表] Roles of the Akt substrate Girdin in cancer progression and angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahide Takahashi
  • 学会等名: Global Center of Excellence (COE) Program, The 3rd International Symposium
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] Aktキナーゼ基質蛋白Girdinの細胞運動における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Aktシグナルと細胞運動 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第4回神戸がん研究会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-24
• [学会発表] Akt-Girdinシグナル伝達系による細胞運動制御の個体レベルでの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 平成22年度「個体レベルでのがん研究支援活動」ワークショップ
  • 発表場所: 琵琶湖ホテル(滋賀県)
  • 年月日: 2011-02-04
• [学会発表] Regulation of angiogenesis and neointima formation by the Akt substrate Girdin (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Akt/Girdinシグナル伝達系による血管新生、新生内膜形成の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: Recent advance in tumor angiogenesis 2010
  • 発表場所: アクトシティ浜松(静岡県)
  • 年月日: 2010-11-20
• [学会発表] 細胞運動を制御する新規蛋白Girdinの発見と機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高橋雅英
  • 学会等名: 第4回日本病理学会中部支部 夏の学校2010富山
  • 発表場所: 立山(富山県)
  • 年月日: 2010-08-22
• [備考] 記憶に関係する新たな分子メカニズムを解明
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/_res/topix/2014/girdin_20141106jp.pdf
• [備考] 癌の進展に重要な癌関連線維芽細胞の機能制御のメカニズムを解明
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical/dbps_data/_material_/nu_medical/_res/topix/2014/ark-girdin_20150303jp.pdf
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/