直鎖状ポリユビキチン化修飾による新たなＮＦ－κＢ活性化機構と病態との関連

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 群馬大学 (2011-2014); 大阪大学 (2010)
• 研究代表者: 徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
• 研究分担者: 植田 亮 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (10445025)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 133,640千円 (直接経費: 102,800千円、間接経費: 30,840千円); 2014年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円); 2013年度: 27,430千円 (直接経費: 21,100千円、間接経費: 6,330千円); 2012年度: 29,380千円 (直接経費: 22,600千円、間接経費: 6,780千円); 2011年度: 28,990千円 (直接経費: 22,300千円、間接経費: 6,690千円); 2010年度: 21,710千円 (直接経費: 16,700千円、間接経費: 5,010千円)
• キーワード: 酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / シグナル伝達 / 免疫学 / 細胞・組織 / ユビキチン / 免疫 / 炎症 / 蛋白質 / 癌

研究成果の概要

細菌やウイルス感染、紫外線・放射線など様々な外界刺激に対して、ヒトは免疫や炎症応答によって対応します。この過程で重要な細胞内シグナル伝達機構としてNF-κBシグナルがあります。私たちは、ユビキチンという分子が直鎖状に連結することでNF-κBシグナルを活性化するという新しい生理機構を同定しました。また、直鎖状ユビキチンを生成する酵素(LUBACと命名)の構成因子が欠損すると重篤な皮膚炎を発症すること、またB細胞リンパ腫などのがん発症にも関連することを明らかにしました。

研究成果

• [雑誌論文] Structures of CYLD USP with Met1- or Lys63-linked diubiquitin reveal mechanisms for dual specificity (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, Y., Goto, E., Shibata, Y., Kubota, Y., Yamagata, A., Goto-Ito, S., Kubota, K., Inoue, J., Takekawa, M., Tokunaga, F. and Fukai, S.
  • 雑誌名: Nat. Struct. Mol. Biol. 巻: 22 号: 3 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1038/nsmb.2970
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A novel autosomal recessive mutation of DSG4 causes monilethrix through the ER stress response. (2015)
  • 著者名/発表者名: Madoka Kato, Akira Shimizu, Yoko Yokoyama, Kyoichi Kaira, Yutaka Shimomura, Akemi Ishida-Yamamoto, Kiyoko Kamei, Fuminori Tokunaga, and Osamu Ishikawa
  • 雑誌名: J. Invest. Dermatol. 巻: 135 号: 5 ページ: 1253-1260
  • DOI: 10.1038/jid.2015.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 8番目のユビキチン鎖、直鎖状ユビキチン鎖の機能と疾患への関わり： 炎症、免疫応答に重要なNF-κB経路の新しい制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 化学と生物 巻: 52 ページ: 716-718
• [雑誌論文] Structural and functional analyses of DNA-sensing and immune activation by human cGAS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kato, Ryohei Ishii, Eiji Goto, Ryuichiro Ishitani, Fuminori Tokunaga, and Osamu Nureki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 10 ページ: e76983-e76983
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076983
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 154 号: 4 ページ: 313-323
  • DOI: 10.1093/jb/mvt079
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直鎖状ユビキチン化を介したNF-κB制御機構と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 414-422
  • NAID: 10031184261
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 28 ページ: 23626-23634
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347195
  • 査読あり
• [雑誌論文] A non-canonical UBA-UBL interaction forms the linear-ubiquitin-chain assembly complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Yagi, K.Ishimoto, T.Hiromoto, H.Fujita, T.Mizushima, Y.Uekusa, M.Yagi-Utsumi, E.Kurimoto, M.Noda, S.Uchiyama, F.Tokunaga, K. Iwai, and K.Kato
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 13 号: 5 ページ: 462-468
  • DOI: 10.1038/embor.2012.24
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 641-652
• [雑誌論文] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., et al.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: (in press) 号: 7-8 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2012.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Backbone and side chain ^1H, ^<13>C, and ^<15>N assignments of the ubiquitin-like domain of human HOIL-1L, an essential component of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Uekusa, S.Mimura, H.Sasakawa, E.Kurimoto, E.Sakata, S.Olivier, H.Yagi, F.Tokunaga, K.Iwai, K.Kato
  • 雑誌名: Biomol.NMR Assign. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1007/s12104-011-9350-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonoga, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 巻: 40 ページ: 409-417
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sharpin is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin chain assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., Nakagawa, T., Nakahara, M., Saeki, Y., Taniguchi, M., Sakata, S., Tanaka, K., Nakano, H., Iwai, I.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 号: 7340 ページ: 633-636
  • DOI: 10.1038/nature09815
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, F., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 号: 7340 ページ: 637-641
  • DOI: 10.1038/nature09814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex negatively regulates RIG-I- and TRIM25-mediated type I interferon induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyung-Soo Inn, et al
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 41 ページ: 354-365
  • 査読あり
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: 2nd International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling.
  • 発表場所: 東京大学医科学研究所（東京）
  • 年月日: 2015-01-23
  • 招待講演
• [学会発表] Optineurinの直鎖状ユビキチン結合を介したNF-κB制御と疾患との関連 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、石井亮平、中澤世識、石谷隆一郎、濡木理、徳永文稔
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] CRISPR/Cas9法を用いたLUBAC欠損細胞の作製とNF-κB活性制御への影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 後藤栄治、徳永文稔
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-11-26
• [学会発表] OptineurinのNF-κBシグナル制御の細胞機構と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、石井亮平、中澤世識、石谷隆一郎、濡木理、徳永文稔
  • 学会等名: 第９回臨床外レス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山市）
  • 年月日: 2014-11-01
• [学会発表] 癌抑制遺伝子STK11による細胞死制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口拓也、熊澤琢也、徳永文稔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-κBシグナル制御の分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 新規LUBACシグナル複合体構成因子の探索と細胞機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 及川大輔、中澤世識、徳永文稔
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良市）
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Linear ubiquitin binding via A20 zinc finger 7 is involved in the canonical NF-κB regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: Frontiers in the immunology and inflammation: From molecules to disease.
  • 発表場所: Tokyo、学術総合センター 一橋講堂
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Activation and regulation mechanisms of the linear ubiquitination-mediated NF-κB pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling.
  • 発表場所: Tokyo、東大医科研
  • 年月日: 2013-02-01
  • 招待講演
• [学会発表] A20の直鎖状ポリユビキチン鎖特異的結合を介したNF-κB制御. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-14
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン形成とNF-κBシグナル伝達. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 応用数理学会
  • 発表場所: 稚内、全日空ホテル
  • 年月日: 2012-08-29
  • 招待講演
• [学会発表] Specific recognition of linear ubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] LUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖形成を介したNF-κB制御と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン化によるNF-κB活性化制御と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: BMB2010(ワークショップ)
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル(招待講演)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン修飾を介したNF-κB制御のB細胞リンパ腫発症における役割
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-κBシグナル制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 東京工業大学バイオサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン修飾による細胞機能制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 前橋
  • 招待講演
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation mechanism and its related disorders
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: プロテイン・アイランド・松山(PIM)国際シンポジウム2013
  • 発表場所: 松山
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン化を介したNF-κB制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン化を介するNF-κB制御に関わる脱ユビキチン化酵素と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、西増弘志、石谷隆一郎、濡木理
  • 学会等名: 病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Down-regulation mechanism for LUBAC-induced NF-κB pathway
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: The 35th Naito Conference: The ubiquitin-proteasome system: From basic mechanisms to pathophysiological roles
  • 発表場所: Sapporo
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考] 群馬大学 生体調節研究所 分子細胞制御分野HP
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 新学術領域研究 「修飾シグナル病」HP
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/organization/1488.html
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科医化学教室
  • URL: http://www.cellbio.med.osaka-u.ac.jp/
• [備考] 新学術領域研究「修飾シグナル病」HP
  • URL: http://shushoku-signal.com/