翻訳後修飾によるシグナル伝達制御とその破綻に起因する疾患の数理モデル

• 研究領域: 翻訳後修飾によるシグナル伝達制御の分子基盤と疾患発症におけるその破綻
• 研究課題/領域番号: 22117008
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 市川 一寿 東京大学, 医科学研究所, 特任教授 (20343626)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 50,050千円 (直接経費: 38,500千円、間接経費: 11,550千円); 2014年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円); 2013年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円); 2012年度: 10,010千円 (直接経費: 7,700千円、間接経費: 2,310千円); 2011年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2010年度: 11,700千円 (直接経費: 9,000千円、間接経費: 2,700千円)
• キーワード: NF-kappaB / stress granule / cancer / computer simulation / spatio-temporal dynamics / 細胞シミュレーション / NF-kB / 核移行 / 振動 / ストレス顆粒 / 反応拡散 / NF-κB核移行 / ユビキチン化 / TRAF6 / MEKK3 / IKK / A-Cell / stochastic simulation

研究成果の概要

細胞内シグナル伝達が異常を来すと様々な疾患やその悪性化の原因となる。これまでの研究はシグナル伝達のパスウェイにほぼ100%の興味が集中していたが、実際の細胞は空間的な広がりを持つ3次元の実体である。そこで空間によるシグナル伝達制御を調べた。
その結果、転写因子NF-κBは1)核/細胞質体積比、2)拡散定数、3)核膜輸送などの空間パラメータで振動が制御され、2)とmRNAに関する3)は振動持続性を、IκBたんぱく質に関する3)は周波数をそれぞれ独立に制御することを発見した。2)ストレス顆粒形成のダイナミクスは顆粒同士の融合が重要で、顆粒の大きさ分布がγ分布であることを予言し、実験的に確かめた。

研究成果

• [雑誌論文] Spatio-temporal dynamics and mechanisms of stress granule assembly (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, D., Arimoto-Matsuzaki, K., Tomida, T., Takekawa, M., and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: PLoS Comp.Biol. 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of NF-kB oscillation by nuclear transport: Mechanisms determining persistency and frequency of oscillation (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, D. and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dynamic Regulation of a Cell Adhesion Protein Complex Including CADM1 by Combinatorial Analysis of FRAP with Exponential Curve-fitting (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai-Yageta, M., Maruyama,T., Suzuki, T., Ichikawa, K., and Murakami, Y.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: 0116637-0116637
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0116637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of nuclear NF-kB oscillation by a diffusion coefficient and its biological implications (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, D. and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 号: 10 ページ: e109895-e109895
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0109895
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regulation of signal transduction by spatial parameters: a case in NF-kB oscillation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K., Ohshima, D., and Sagara, H.
  • 雑誌名: IET Systems Biology 巻: 9 号: 2 ページ: 41-51
  • DOI: 10.1049/iet-syb.2013.0020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Spatial chaos and complexity in the intracellular space of cancer and normal cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Pham, T.D., and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: Theoretical Modeling and Medical Biology 巻: 10 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.1186/1742-4682-10-62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of NF-kB Oscillation by Spatial Parameters in True Intracellular Space (TiCS) (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohshima, D., Sagara, H., and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: 2013 International Symposium on Computational Models for Life Sciences, AIP Conf.Proc. 巻: 1559 ページ: 5-11
  • DOI: 10.1063/1.4824990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role of transient activity of MT1-MMP for ECM degradation in invadopodia (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A., Hoshino D., Koshikawa, N., Seiki, M., Suzuki, T., and Ichikawa, K.
  • 雑誌名: PLoS Comp.Biol. 巻: 9 号: 6
  • DOI: 10.1371/annotation/b41ed85a-11d1-483a-a7ac-9d06f0c8669a
  • 査読あり
• [雑誌論文] シミュレーションによるがん浸潤初期過程の動的理解 (2013)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 2932-2938
• [雑誌論文] 転写因子NF-kBの振動パターンに大きな影響を与える3次元細胞内空間構造 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大島大輔・市川一寿
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 430-437
• [雑誌論文] Control and inhibition analysis of complex formation processes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saitou T, Itano K, Hoshino D, Koshikawa N, Seiki M, Ichikawa K, Suzuki T.
  • 雑誌名: Theor Biol Med Model. 巻: 3 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1186/1742-4682-9-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of spatial parameters on the oscillation of nuclear NF-#61547;B: computer simulations of a 3D spherical cell. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oshima, D
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 10 ページ: e46911-e46911
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046911
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reaction diffusion equation with non-local term arises as a mean field limit of the master equation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K., Rouzimaimaiti, M., (Suzuki, T.)
  • 雑誌名: Discrete and Continuous Dynamical Systems Series S 巻: 5 号: 1 ページ: 105-126
  • DOI: 10.3934/dcdss.2012.5.115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mathematical modeling of invadopodia formation (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Saitou, M.Rouzimaimaiti, N.Koshikawa, M.Seiki, K.Ichikawa, T.Suzuki
  • 雑誌名: J.Theoretical Biology 巻: 298 ページ: 138-146
  • DOI: 10.1016/j.jtbi.2011.12.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and validation of computational model for MT1-MMP dependent ECM degradation and intervention strategies (2012)
  • 著者名/発表者名: Hoshino, D., Koshikawa, N., Suzuki, T., Quaranta, V., Weaver, A.M., (Seiki, M.), Ichikawa, K.
  • 雑誌名: PLoS Comp.Biol. 巻: 8 号: 4 ページ: e1002479-e1002479
  • DOI: 10.1371/journal.pcbi.1002479
  • 査読あり
• [雑誌論文] 核内NF-kBの振動とその制御の数理モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 大島大輔、(市川一寿)
  • 雑誌名: 実験医学増刊 シグナル伝達研究最前線2012 巻: 30 ページ: 709-715
  • 査読あり
• [雑誌論文] Localized activation of proteins in a free intracellular space: dependence of cellular morphologies and reaction schemes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ichikawa
  • 雑誌名: BioSystems 巻: 105 ページ: 173-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stochastic simulation of biological reactions, and its applications for studying actin polymerization (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ichikawa
  • 雑誌名: Physical Biology 巻: 7 ページ: 46010-46010
  • 査読あり
• [学会発表] Oscillation Pattern of Transcription Factor NF-kB Regulated by Spatial Parameters (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Ichikawa
  • 学会等名: 数学協働プログラム、科学技術振興機構/統計数理研究所
  • 発表場所: 大阪 大阪大学豊中キャンパス
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] Synergistic effect of blocking cancer cell invasion revealed by computer simulations (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Ichikawa
  • 学会等名: 2014 NIMS Hot Topics Workshops, “Application of ecological and mathematical theory to cancer: new challenges”
  • 発表場所: 韓国 太田市
  • 年月日: 2014-05-12 – 2014-05-15
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of regulatory mechanisms of transcription factor NF-kB in 3D spherical computational cell model (2013)
  • 著者名/発表者名: D. Ohshima and K. Ichikawa
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Regulation of NF-kB Oscillation by Spatial Parameters in True Intracellular Space (TIS) (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Ichikawa, H. Sagara and D. Ohshima
  • 学会等名: CMLS-13
  • 発表場所: Sidney, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of cancer and normal intracellular images by the power law of a fuzzy partition functional (2013)
  • 著者名/発表者名: T.D. Pham, K. Ichikawa
  • 学会等名: Int. Conf. Image Analysis and Recognition (ICIAR 2013)
  • 発表場所: Povoa de Varzim, Portuga
  • 招待講演
• [学会発表] がん浸潤初期過程の研究におけるシミュレーションと実験の相互作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: 文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究「修飾シグナル病」、若手ワークショップ
  • 発表場所: 伊香保
  • 招待講演
• [学会発表] Predictive dynamic regulation of MT1-MMP at invadopodia by mathematical modeling and computer simulation (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Ichikawa
  • 学会等名: Tsukuba Global Science Week 2013
  • 発表場所: つくば
  • 招待講演
• [学会発表] がんの浸潤最初期ダイナミクスの理解によって転移抑制を目指す (2013)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: 応用数理学会2013年度年会オーガナイズドセッション
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞内3次元空間がNF-kBの振動に与える影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Signal Transduction in Real Intracellular Space (2013)
  • 著者名/発表者名: D. Ohshima, H. Sagara, T.D. Pham, K. Ichikawa
  • 学会等名: 35th IEEE EMBC Full-day Workshop on Current Challenging Image Analysis and Information Processing in Life Sciences
  • 発表場所: Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] Segmentation of Endoplasmic Reticulum in Intracellular Space (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Nguyen-Thanh, T.D. Pham, H. Sagara, K. Ichikawa
  • 学会等名: 35th IEEE EMBC Full-day Workshop on Current Challenging Image Analysis and Information Processing in Life Sciences
  • 発表場所: Osaka
  • 招待講演
• [学会発表] Computational simulation revealed critical spatial parameters that change oscillation pattern of nuclear NF-kB (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ichikawa
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] ストレス顆粒の形成・維持・消滅の力学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: 応用数理学会2012年度年会
  • 発表場所: 稚内
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子NF-kB振動の数理モデル (2012)
  • 著者名/発表者名: 大島大輔、井上純一郎、（市川一寿）
  • 学会等名: 応用数理学会2012年度年会
  • 発表場所: 稚内
  • 招待講演
• [学会発表] MT1-MMP and the dynamics of invadopodia for ECM degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: MT1-MMPシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 浸潤突起へのMT1-MMP輸送によるECM分解促進のシミュレーションモデルとその解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡部綾子、（市川一寿）
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 細胞内空間パラメータは転写因子NF-kBの核内振動を制御する：3Dシミュレーションによる解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 大島大輔、井上純一郎、（市川一寿）
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] A new method of stochastic simulation and its application to the reorganization of actin filaments in invadopodia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ichikawa
  • 学会等名: AACR-NCI Conference on Systems Biology
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] タンパク複合体シミュレーションの基礎とTRAF6複合体におけるNF-κB活性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 市川一寿
  • 学会等名: 文部科学省・科学研究費補助金・新学術領域研究「修飾シグナル病」第一回公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-01-29
• [学会発表] Significance of rapid turnover of MT1-MMP for the degradation of ECM: an approach by computer simulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K.
  • 学会等名: The Third CREST-SBM International Conference, Mathematical Methods in Cancer Cell Biology
  • 発表場所: Hiroshima
  • 招待講演
• [学会発表] Modeling and Simulation of the Initial Step in Cancer Invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K.
  • 学会等名: 2011 International Symposium on Computational Models for Life Sciences
  • 発表場所: Toyama
  • 招待講演
• [学会発表] The role of vesicle-trafficked MT1-MMP in ECM degradation: A computer simulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A. and （Ichikawa, K.)
  • 学会等名: Metabolism and Cancer, AACR Special Conference
  • 発表場所: Baltimore, USA
• [学会発表] A computational simulation of nuclear transport of NF-kB in three-dimensional model including Rel-A phosphorylation (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima, D. and (Ichikawa K.)
  • 学会等名: Metabolism and Cancer, AACR Special Conference
  • 発表場所: Baltimore, USA
• [学会発表] Oscillation of transcription factor NF-kB Causal function or inevitable consequence?: An implication from computer simulations (2011)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, K.
  • 学会等名: Workshop on “Dynamics and molecular basis of post-translational modifications and cell signaling networks : Interdisciplinary approaches to understanding biological systems
  • 発表場所: Yokohama
  • 招待講演
• [学会発表] A computer simulation of ECM degradation by Vesicle-trafficked MT1-MMP in invadopodia (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, A. and (Ichikawa, K.)
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] In Silico Spatio-temporal simulation of NF-kB oscillation (2011)
  • 著者名/発表者名: Oshima, D. and (Ichikawa K.)
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Bottom up modeling of protein dynamics in invadopodia (2010)
  • 著者名/発表者名: Kazuhisa Ichikawa
  • 学会等名: International Workshop on Mathematics for Biology
  • 発表場所: Pohang, Republic of Korer
  • 年月日: 2010-07-12
• [図書] 「シグナル伝達の数理モデル」、分子消化器病 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大島大輔、市川一寿
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] Nuclear Boundary and Pore Detection in SEM Images, in “Biomedical Informatics and Technology”, Eds. Tuan D. Pham, Kazuhisa Ichikawa, Mayumi Oyama-Higa, and Xiaoyi Jiang (2014)
  • 著者名/発表者名: Isabel Schwende, Tuan D. Pham, and Kazuhisa Ichikawa
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer-Verlag Berlin Heidelberg
• [図書] Nuclear Boundary and Pore Detection in SEM Images (2014)
  • 著者名/発表者名: Isabel Schwende, Tuan D. Pham, and Kazuhisa Ichikawa
  • 総ページ数: 13
  • 出版者: Springer-Verlag Berlin Heidelberg
• [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍数理分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mathcancer/
• [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍数理分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mathcancer/index.html
• [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考] 東京大学医科学研究所腫瘍数理分野ホームページ
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mathcancer/index.html
• [備考] 新学術領域「修飾シグナル病」ホームページ
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/mathcancer/index.html