ＭＤＳ原因遺伝子の同定と解析を通じた細胞分化制御システムの解明

• 研究領域: 多方向かつ段階的に進行する細胞分化における運命決定メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22118005
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 稲葉 俊哉 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (60281292)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 164,710千円 (直接経費: 126,700千円、間接経費: 38,010千円); 2014年度: 29,120千円 (直接経費: 22,400千円、間接経費: 6,720千円); 2013年度: 30,550千円 (直接経費: 23,500千円、間接経費: 7,050千円); 2012年度: 29,900千円 (直接経費: 23,000千円、間接経費: 6,900千円); 2011年度: 31,720千円 (直接経費: 24,400千円、間接経費: 7,320千円); 2010年度: 43,420千円 (直接経費: 33,400千円、間接経費: 10,020千円)
• キーワード: MDS / モノソミー7 / 片アレル欠失不全 / 分裂期制御 / エンドソーム蛋白質 / Samd9 / Samd9L / Miki / 細胞分化 / エピゲノム / エピゲノム制御 / 骨髄性白血病 / ７番染色体欠損 / 発がん制御遺伝子 / 遺伝子欠損マウス / エンドソーム代謝 / 7番染色体欠損 / 発がん抑制遺伝子

研究成果の概要

造血細胞の分化メカニズムを解明するため、その異常が生じる疾患である骨髄異形成症候群(MDS)の三原因遺伝子を、疾患特異的な染色体異常である7番染色体長腕(7q)から単離した。エンドソーム蛋白質をコードするSamd9/Samd9Lは、片アレル欠損でも両アレル欠損でもほとんど同じ経過で、老齢マウスにMDSを発症した。一方、Mikiは分裂期中心体に存在し、その発現低下で分裂前中期の延長と、MDSに非常に高頻度にみられる形態異常に酷似した核形態異常を生じた。両遺伝子の片アレル欠失が、MDS発症を促進していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] SETBP1 mutations drive leukemic transformation in ASXL1-mutated MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kitaura J, Matsui H, Hou H-A, Chou W-C, Nagamachi A, Kawabata K, Togami K, Nagase R, Horikawa S, Saika M, Micol J-B, Hayashi Y, Harada Y, Harada H, Inaba T, Tien H-F, Abdel-Wahab O, Kitamura T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acquired deficiency of A20 results in rapid apoptosis, systemic inflammation, and abnormal hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Nakata Y, Ueda T, Yamasaki N, Ebihara Y, Tsuji K, Honda Zi, Takubo K, Suda T, Oda H, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] MLL fusion proteins link transcriptional coactivators to previously active CpG-rich promoters. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuda H, Kawaguchi M, Kanai A, Matsui H, Kawamura T, Inaba T, Kitabayashi I, Yokoyama A.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 ページ: 4241-4256
  • NAID: 120005439160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel functional small RNAs are selectively loaded onto mammalian Ago1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamakawa N, Okuyama K, Ogata J, Kanai A, Helwak A, Takamatsu M, Imadome K, Takakura K, Chanda B, Kurosaki N, Yamamoto H, Ando K, Matsui H, Inaba T, Kotani A.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 ページ: 5289-5301
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami E, Imamura M, Hayes CN, Abe H, Hiraga N, Honda Y, Ono A, Kosaka K, Kawaoka T, Tsuge M, Aikata H, Takahashi S, Miki D, Ochi H, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Chayama K.
  • 雑誌名: Antimicrob Agents Chemother. 巻: 58 ページ: 2105-2112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ezh2 loss promotes development of myelodysplastic syndrome but attenuates its predisposition to leukaemic transformation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sashida G, Harada H, Matsui H, Oshima M, Yui M, Harada Y, Tanaka S, Mochizuki-Kashio M, Wang C, Saraya A, Muto T, Hayashi Y, Suzuki K, Nakajima H, Inaba T, Koseki H, Huang G, Kitamura T, Iwama A.
  • 雑誌名: Nature communications 巻: 5 ページ: 4177-4177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi N, Hiraga N, Imamura M, Hayes CN, Zhang Y, Kosaka K, Okazaki A, Murakami E, Tsuge M, Abe H, Aikata H, Takahashi S, Ochi H, Tateno-Mukaidani C, Yoshizato K, Matsui H, Kanai A, Inaba T, McPhee F, Gao M, Chayama K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 62 ページ: 1055-1061
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A, Matsui H, Asou H, Ozaki Y, Aki D, Kanai A, Takubo K, Suda T, Nakamura T, Wolff L, Honda H, Inaba T.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 ページ: 305-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diverse underlying proliferation response to growth factors in imatinib-treated Philadelphia chromosome-positive leukemias. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto A
  • 雑誌名: Leukemia Res. 巻: 37 号: 1 ページ: 93-101
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2012.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of integrin β3 L718P mutation in a pedigree with autosomal dominant thrombocytopenia accompanied by anisocytosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: KobayashiY
  • 雑誌名: Br J. Haematol 巻: 160 ページ: 521-529
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination therapies with NS5A, NS3 and NS5B inhibitors on different genotypes of hepatitis C virus in human hepatocyte chimeric mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi, N. Hiraga, N. Imamura, M. Hayes, C. N. Zhang, Y. Kosaka, K. Okazaki, A. Murakami, E. Tsuge, M. Abe, H. Aikata, H. Takahashi, S. Ochi, H. Tateno-Mukaidani, C. Yoshizato, K. Matsui, H. Kanai, A. Inaba, T. McPhee, F. Gao, M. Chayama, K.
  • 雑誌名: Gut 巻: 62 号: 7 ページ: 1055-1061
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302600
  • 査読あり
• [雑誌論文] A modified system for analyzing ionizing radiation-induced chromosome abnormalities. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shi L
  • 雑誌名: Radiat Res. 巻: 177 ページ: 533-538
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic fusion E2A-HLF sensitizes t(17;19)-positive acute lymphoblastic leukemia to TRAIL-mediated apoptosis by upregulating the expression of death receptors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhang X
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 12 ページ: 2483-2493
  • DOI: 10.1038/leu.2012.139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Samd9l is not a functional paralogue of the human SAMD9, the gene mutated in normophosphataemic familial tumoral calcinosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Li Q
  • 雑誌名: Exp. Dermatol. 巻: 21 ページ: 535-561
  • 査読あり
• [雑誌論文] EED mutants impair polycomb repressive complex 2 in myelodysplastic syndrome and related neoplasms. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 ページ: 2557-2560
  • 査読あり
• [雑誌論文] oly-ADP ribosylation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Yuko
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 47 号: 5 ページ: 694-706
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2012.06.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapidemergence of telaprevir resistanthepatitis C virus strain from wildtypeclone in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiraga N, Imamura M, Abe H, Hayes CN, Kono T, Onishi M, Tsuge M, TakahashiS, Ochi H, Iwao E, Kamiya N, Yamada I, Tateno C, Yoshizato K, Matsui H, KanaiA, Inaba T, Tanaka S, Chayama K
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 54 号: 3 ページ: 781-788
  • DOI: 10.1002/hep.24460
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Samd9L gene : transcriptional regulation and tissue-specific expression in mouse development (2011)
  • 著者名/発表者名: Jiang Q., et al
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 131 号: 7 ページ: 1428-1434
  • DOI: 10.1038/jid.2011.61
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative and proapoptotic activity of GUT-70 mediated through potent inhibition of Hsp90 in mantle cell lymphoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin L., et al
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 巻: 104 ページ: 91-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynactin complex maintains the integrity of metaphasic centrosomes to ensure transition to anaphase (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Y., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 286 ページ: 5589-5598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative and proapoptotic activity of GUT-70 mediated through potent inhibition of Hsp90 in mantle cell lymphoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jin, L., et al
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The dynactin complex maintains the integrity of metaphasic centrosomes to ensure transition to anaphase. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozaki, Y., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem 巻: 286 ページ: 5589-5598
  • 査読あり
• [雑誌論文] Upregulation of survivin by the E2A-HLF chimera is indispensable for the survival of t(17;19)-positive leukemia cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuya, M., et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 1850-1860
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Zfp521/ZNF521 as acooperative gene for E2A-HLF to develop acute B-lineage leukemia. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki, N., et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 1963-1975
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific induction of CD33 expression by E2A-HLF : the first evidence for aberrant myeloid antigen expression in ALL by a fusion transcription factor. (2010)
  • 著者名/発表者名: Akahane, K., et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 24 ページ: 865-869
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant induction of LMO2 by the E2A-HLF chimeric transcription factor and its implication in leukemogenesis of B-precursor ALL with t(17;19). (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirose, K., et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 962-970
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 5' untranslated region containing the IRES element in the Runx1 gene is required for angiogenesis, hematopoiesis and leukemogenesis in a knock-in mouse model. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi, A., et al
  • 雑誌名: Dev Biol. 巻: 345 ページ: 226-236
  • 査読あり
• [学会発表] SETBP1 Mutations Drive Leukemic Transformation in ASXL1-Mutated MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: Inoue D., Matsu H., Hsin-An Hou,Wen-Chien Chou, Nagamachi A.,Kitaura J.,Kawabata K.C.,Togami K., Nagase R.,Horikawa S.,Saika M.,Mico JB.,Hayashi Y., Harada Y.,Harada H., Hwei-Fang Tien, Omar Abdel-Wahab, Kitamura T.
  • 学会等名: 第56回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンフランシスコ,USA
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] Generation and Analysis of a Novel Mouse Model for Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML) with Acquired Expression of c-CBLQ367P (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakata Y., Ueda T., Nagamachi A., Wolff L., Ogawa S., Inaba T., Honda H.
  • 学会等名: 第56回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンスランシスコ,USA
  • 年月日: 2014-12-04 – 2014-12-09
• [学会発表] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A., Matsui H., Kanai A., Inaba T.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] EED, a subunit of PRC2, plays an essential role in maintenance of adult hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K., Ueda T., Nagamachi A., Yamasaki N., Nakata Y., Inaba T., Honda H.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Role of Fbxl10, a histone demethylase, in MLL-AF9-induced leukemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueda T.,Nagamachi A.,Nakata Y.,Yamasaki N.,Inaba T.,Honda H.
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02
• [学会発表] Roles of translational machinery in epigenetic therapy in MDS (2014)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 造血器悪性腫瘍の発症・進展におけるエピゲノム異常の関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 発表場所: ホテルクラウンパレス青森
• [学会発表] 新規アポトーシス抑制剤KH-3の作用機構解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 高橋一平
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第56回大会
  • 発表場所: ホテルクラウンパレス青森
• [学会発表] 次世代シーケンサーによる一塩基単位での5ハイドロキシメチルシトシンの解析法確立と造血器腫瘍での定量 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] NF-κBに対するユビキチン修飾酵素A20はアポトーシスと炎症の抑制により成体造血の恒常性維持に重要な役割を果たす (2013)
  • 著者名/発表者名: 長町安希子
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [学会発表] Samd9L-deficient mice develop myeloid malignancies mimicking human diseases with Monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会
  • 発表場所: ロイトン札幌
• [学会発表] Haploinsufficiency Of SAMD9L, An Endosome Fusion Facilitator, In Mice Induces The Development Of Myeloid Malignancies Mimicking Human Diseases With Monosomy 7 (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsui H.
  • 学会等名: ASH
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] Poly(ADP-ribosyl)ation of Miki by tankyrase-1 promotes centrosome maturation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Abnormal mitosis due to impairment of centrosome maturation by the deletion of candidate 7q- responsible genes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui H
  • 学会等名: ASH Annual meeting
  • 発表場所: 米国
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] The translational machinery as a possible target of epigenetic therapy in MDS. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsui H
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Functionally defective mutants of EED, a non-catalytic subunit of PRC2, identified in MDS patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueda T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] TET2 regulates erythropoiesis from human cord blood progenitors. (2012)
  • 著者名/発表者名: Enami T
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] 活性化ALKは増幅したMYCNと協調して神経芽細胞腫発症に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 中田雄一郎
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] エピゲノム治療薬による翻訳制御機構の活性化にともなう、MDS細胞の赤血球系への分化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-19
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いた放射線影響研究への展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 金井昭教
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第５５回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2012-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] Titan (Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene product, downregulates cytokine signals by facilitating formation of early endosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H.
  • 学会等名: 第53回アメリカ血液学会
  • 発表場所: サンディエゴ米国
  • 年月日: 2011-12-12
• [学会発表] Analysis of epigenetic alterations by 5-Azacitidine that induces erythroid differentiation using a next generation sequencer (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-15
• [学会発表] Analysis of epigenetic changes by 5-Azacitidine that induces erythroid differentiation using a next generation sequencer (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Development of myeloid neoplasia in mice deficient for endosome fusion facilitator(eff)-2gene that mimic human-7/7q- (2011)
  • 著者名/発表者名: 松井啓隆
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Titan (Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene product, downregulates cytokine signals by facilitating formation of early endosomes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., et al
  • 学会等名: 第52回米国血液学会総会
  • 発表場所: 米国、オーランド
  • 年月日: 2010-12-06
• [学会発表] Titan (Samd9L), a candidate 7q-responsible gene product, promotes degradation of cytokine receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., et al
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] Titan (Samd9L), a candidate-7/7q-responsible gene product, promotes degradation of cytokine receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsui, H., et al
  • 学会等名: 第69回日本癌学会総会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2010-09-23