発生期網膜における血管先端細胞と神経系細胞のクロストーク

• 研究領域: 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
• 研究課題/領域番号: 22122002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 久保田 義顕 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (50348687)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 99,450千円 (直接経費: 76,500千円、間接経費: 22,950千円); 2014年度: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2013年度: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2012年度: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2011年度: 20,150千円 (直接経費: 15,500千円、間接経費: 4,650千円); 2010年度: 24,180千円 (直接経費: 18,600千円、間接経費: 5,580千円)
• キーワード: VEGF / VEGFR2 / 網膜 / エンドサイトーシス / 神経 / 血管新生 / 循環器・高血圧 / 発生・分化 / 神経科学 / 網膜血管新生 / アストロサイト / 神経網膜 / 網膜前駆細胞 / HIF1 / VHL / 細胞・組織 / 発現制御 / 臨床

研究成果の概要

網膜の血管網は出生後に形成される。まず網膜の最内側の表面に沿って放射状に成長し、浅部血管叢を完成させる。網膜本体への血管の進入は生後2週目以降に起こり、深部・中間血管叢が段階的に形成される。この特徴的な網膜血管形成のパターンについて、なぜそのようなパターンをとるかは明らかではない。本研究では、あらゆる血管の成長に必須の因子として知られるVEGF（Vascular endothelial growth factor; 血管内皮細胞成長因子）が、網膜神経によって取り込み・消化されることで濃度勾配が形成されるという全く新たな機序により、網膜の段階的な血管形成が制御されていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Neurons limit angiogenesis by titrating VEGF in retina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Okabe, Sakiko Kobayashi, Toru Yamad, Toshihide Kurihara, Ikue Tai-Nagara, Takeshi Miyamoto, Yohsuke Mukouyama, Thomas N Sato, Toshio Suda, Masatsugu Ema, Yoshiaki Kubota
  • 雑誌名: Cell 巻: 159 ページ: 584-596
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhanced Angptl/Tie2 signaling affects the differentiation and long-term repopulation ability of hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikushima YM. Arai F, Nakamura Y, Hosokawa K, Kubota Y, Hirashima M, Toyama H, Suda T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 130(1) 号: 1 ページ: 20-25
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuji Okuno
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 8 ページ: 1208-1216
  • DOI: 10.1038/nm.2846
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellul- ar matrix protein Tenascin-C is req- uired in the bone marrow microenvio- nment primed for hematopoietic rege- neration (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Okuno Y, Omatsu Y, Okabe K, Morimoto J, Uede T, Nagasa- wa T, Suda T, Kubota Y
  • 雑誌名: Blood 巻: 119 号: 23 ページ: 5429-5437
  • DOI: 10.1182/blood-2011-11-393645
  • 査読あり
• [雑誌論文] The formation of an angiogenic astrocyte template is regulated by the neuroretina in a HIF-1-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Kurihara T, Okuno Y, Ozawa Y, Kishi K, Goda N, Tsubota K, Okano H, Suda T, Kubota Y
  • 雑誌名: Dev Biol 巻: 363 号: 1 ページ: 106-114
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2011.12.027
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota, et al
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 208 ページ: 949-960
  • 査読あり
• [雑誌論文] The formation of an angiogenic astrocyte template is regulated by the neuroretina in a HIF-1-dependent manner (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu, et al
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 363 ページ: 106-114
  • 査読あり
• [雑誌論文] von Hippel-Lindau protein regulates transition from fetal to adult circulatory system in retina (2010)
  • 著者名/発表者名: Kurihara, Kubota (equally first author), et al
  • 雑誌名: Development 巻: 137 ページ: 1563-1571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial protein C receptor-expressing hematopoietic stem cells reside in the perisinusoidal niche in fetal liver (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 116 ページ: 544-53
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha Level Is Essential for Hematopoietic Stem Cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7 ページ: 391-402
  • 査読あり
• [学会発表] 網膜血管発生と病的血管新生 (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第23回愛媛ハートクラブ
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2014-11-13 – 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] Neuro-vascular interaction in retinal development and pathology (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第2回Ad Hoc IRCMSセミナー
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-10-27 – 2014-10-28
  • 招待講演
• [学会発表] Novel role of the VEGF/VEGFR2 signaling in retinal vascular development (2014)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会・第57回日本神経化学会大会合同年会
  • 発表場所: 奈良
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress as a target for antiangiogenic therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kubota
  • 学会等名: Keystone Symposium “Metabolism and Angiogenesis
  • 発表場所: British Columbia, Canada
  • 年月日: 2014-03-16
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管特異的分子標的としての酸化ストレスシグナル (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第21回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管特異的な血管新生分子メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第4回Molecular Cardiovascular Conference II
  • 発表場所: 北海道キロロ
  • 年月日: 2013-09-06
  • 招待講演
• [学会発表] 創傷血管のイメージングとダイナミクス (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第5回日本創傷外科学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管特異的分子メカニズムの解明: Beyond VEGF blockade (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第9回宮崎サイエンスキャンプ
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2013-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress as a target for anti-angiogenic therapy (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 11th Japan-Korea Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Tip cell independent function of the VEGF-A/VEGFR2 signaling in vascular development (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] Atm function in angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍血管特異的分子メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 千葉大学G-COEセミナー
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] 抗腫瘍血管新生療法の新規標的；Beyond VEGF blockade (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第30回日本骨代謝学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-07-19
  • 招待講演
• [学会発表] Tumor angiogenesis and oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kubota
  • 学会等名: Joint JSPS#8211;Karolinska Institute (KI) Symposium
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 招待講演
• [学会発表] Oxidative stress in pathological angiogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kubota
  • 学会等名: Special Seminar in Biomedicum Helsinki
  • 発表場所: Helsinki, Finland
  • 招待講演
• [学会発表] マウス毛乳頭血管発生のメカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第2回細胞再生医療研究会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] 抗腫瘍血管新生療法の新規標的の探索;Beyond VEGF blockade (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第42回ニューロ・オンコロジィの会
  • 発表場所: 東京女子医科大学(東京)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-03
• [学会発表] Pathological neoangiogenesis depends on oxidative stress regulation by ATM (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: The Second Pacific Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: The Shilla Hotel, Jeju, Korea(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-02
• [学会発表] Postnatal tissue-resident vascular precursor cells marked by myelin protein zero (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 新学術領域「血管-神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構」班会議
  • 発表場所: ホテルグリーンピア南阿蘇(熊本)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-19
• [学会発表] Role of Ataxia-telangiectasia mutated (ATM) in angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第7回Aso International Meeting (AIM)
  • 発表場所: ホテルグリーンピア南阿蘇(熊本)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-31
• [学会発表] 組織血管前駆細胞(tissue-resident vascular precursors)の同定と機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第11回Organ Microcirculation Forum
  • 発表場所: 慶應義塾大学、東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-04
• [学会発表] 血管・リンパ管新生におけるマクロファージの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕、奥野祐次、須田年生、貴志和生
  • 学会等名: 第19回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜(一般講演)
  • 年月日: 2010-09-17
• [学会発表] 毛周期・加齢に伴う毛包血管網リモデリング (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕、貴志和生
  • 学会等名: 第19回日本形成外科学会基礎学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜(一般講演)
  • 年月日: 2010-09-17
• [学会発表] 網膜幹細胞の血管ネットワーク形成における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 新学術領域「血管-神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構」キックオフミーティング
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター・サイエンスホール、大阪(招待講演)
  • 年月日: 2010-09-13
• [学会発表] 血管・リンパ管新生におけるマクロファージの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第11回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 日本薬学会長井記念ホール、東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-19
• [学会発表] M-CSF as a therapeutic target for tumor lymph/angiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y
  • 学会等名: 5th Gordon Research Conference (Endothelial Cell Phenotypes In health & Disease)
  • 発表場所: Biddeford, ME(Invited Speake)
• [学会発表] Role of macrophages in angiogenesis and lymphangiogenesis (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 学会等名: 第18回日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 梅田スカイビル、大阪(招待講演)
• [図書] 血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: 朝倉書店
• [図書] 実験医学増刊号「がん幹細胞研究の最前線」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 総ページ数: 213
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 医学のあゆみ特集号「サイトカインと疾患-新たな病態モデルから治療へ」血管新生病とM-CSF阻害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 実験医学増刊号「血管研究と血管治療」マクロファージによる血管新生の制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保田義顕
  • 出版者: 羊土社
• [備考] Ｎａｔｕｒｅダイジェスト
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/toc/12/2
• [備考] Youtube
  • URL: http://www.natureasia.com/ja-jp/ndigest/toc/12/2
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://www.careerpath-prj.keio.ac.jp/kanrinmaru/scholar/kubota/
• [備考]
  • URL: http://www.careerpath-prj.keio.ac.jp/kanrinmaru/scholar/kubota/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.careerpath-prj.keio.ac.jp/kanrinmaru/scholar/kubota/index.html