腸内の神経前駆細胞の移動を支える血管組織

• 研究領域: 血管ー神経ワイヤリングにおける相互依存性の成立機構
• 研究課題/領域番号: 22122005
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学 (2013-2014); 独立行政法人理化学研究所 (2010-2012)
• 研究代表者: 榎本 秀樹 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00360511)
• 連携研究者: 上坂 敏弘 神戸大学, 大学院医学研究科, 講師 (90304451) ; 伊藤 圭祐 神戸大学, 大学院医学研究科, 助教 (10575468)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 109,720千円 (直接経費: 84,400千円、間接経費: 25,320千円); 2014年度: 19,630千円 (直接経費: 15,100千円、間接経費: 4,530千円); 2013年度: 20,540千円 (直接経費: 15,800千円、間接経費: 4,740千円); 2012年度: 22,620千円 (直接経費: 17,400千円、間接経費: 5,220千円); 2011年度: 12,350千円 (直接経費: 9,500千円、間接経費: 2,850千円); 2010年度: 34,580千円 (直接経費: 26,600千円、間接経費: 7,980千円)
• キーワード: 神経発生 / 細胞移動 / 血管発生 / 神経堤細胞 / 神経前駆細胞 / 腸管神経系 / ヒルシュスプルング病 / イメージング / 神経堤細 / 神経栄養因子 / ライブセルイメージング / タイムラプスイメージング / CXCR4 / ケモカイン / RET / 血管系 / 腸管神経堤細胞 / 細胞遊走 / Brainbow / Dusp6

研究成果の概要

本研究では、腸管神経系発生過程における神経-血管相互作用を細胞・分子レベルで解析した。マウスの腸管神経前駆細胞および血管を可視化し、生体イメージングを行うことにより、腸管神経系発生過程における細胞の振る舞いを観察した。その結果、発生過程で腸管がループ状に並ぶ時期に、血管（腸間膜）を足場に小腸から大腸へ「近道移動」する神経前駆細胞を発見した。「近道移動」する細胞は大腸の神経系の主要な細胞源であり、近道移動の障害がヒルシュスプルング病（先天性の腸管神経欠損）を誘導する可能性を突き止めた。また、「近道移動」を誘導するシグナルの一つは大腸壁に発現する神経栄養因子GDNFであることを発見した。

研究成果

• [雑誌論文] The neurotrophic factor receptor RET drives haematopoietic stem cell survival and function (2014)
  • 著者名/発表者名: Fonseca-Pereira D, Arroz-Madeira S, Rodrigues-Campos M, Barbosa IA, Domingues RG, Bento T, Almeida AR, Ribeiro H, Potocnik AJ, Enomoto H and *Veiga-Fernandes H
  • 雑誌名: Nature 巻: 514 号: 7520 ページ: 98-101
  • DOI: 10.1038/nature13498
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Colonizing while migrating: how do individual enteric neural crest cells behave? (2014)
  • 著者名/発表者名: Young HM, Bergner AJ, Simpson MJ, McKeown SJ, Hao MM, Anderson CR and Enomoto H.
  • 雑誌名: BMC Biol. 巻: - 号: 1 ページ: 12-23
  • DOI: 10.1186/1741-7007-12-23
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] A promoter-level mammalian expression atlas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Forrest, A.R.R., Kawaji, H., Rehli, M., Baillie, J.K, de Hoon, M.J.L., Haberle, V., Lassmann, T., Kulakovskiy, I.V., Lizio, M., Itoh, M., Andersson, R., Mungall, C. J.,et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 507 号: 7493 ページ: 462-470
  • DOI: 10.1038/nature13182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An atlas of active enhancers across human cell types and tissues. (2014)
  • 著者名/発表者名: Anderson R, Gebhard C, Miguel-Escalada I, Hoof I, Bornholdt J, Boyd M, Chen Y, Zhao X, Schmidl C, Suzuki T, Collaborators(261) Enomoto H, etc.
  • 雑誌名: Nature 巻: 507 号: 7493 ページ: 455-461
  • DOI: 10.1038/nature12787
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential roles of epigenetic changes and Foxp3 expression in regulatory Tcell-specific transcriptional regulation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morikawa H, Ohkura N, Vandenbon A, Itoh M Nagao-Sato S, Kawaji H, Lassmann T, Carninci P, Hayashizaki Y, Forrest AR, Standley DM, Date H, Sakaguchi S; FANTOM Consortium. Collaborators(259) Enomoto H, etc.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 14 ページ: 5289-5294
  • DOI: 10.1073/pnas.1312717110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mouse spermatogenic stem cells continually interconvert between equipotent singly isolated and syncytial states (2014)
  • 著者名/発表者名: K.Hara, T.Nakagawa, H.Enomoto, M.Suzuki, M.Yamamoto, B.D.Simons and S.Yoshida
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 14 号: 5 ページ: 658-672
  • DOI: 10.1016/j.stem.2014.01.019
  • URL: http://www.nibb.ac.jp/pressroom/news/2014/05/02.html
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tissue interactions in neural crest cell development and disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sipp D, Enomoto H.
  • 雑誌名: Science 巻: 341 ページ: 860-863
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development and developmental disorders of the enteric nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: Obermayr F, Hotta R, Enomoto H, *Young HM
  • 雑誌名: Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 巻: 10 ページ: 43-57
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] GDNF signaling levels control migration and neuronal differentiation of enteric ganglion precursors (2013)
  • 著者名/発表者名: Uesaka T, Nagashimada M, Enomoto, H,
  • 雑誌名: Jounal of Neuroscience 巻: 33 ページ: 16372-16382
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proliferation and cell cycle dynamics in the developing stellate ganglion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Gonsalvez DG, Cane KN, Landman KA, Enomoto H, Young HM, Anderson CR
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 33 号: 14 ページ: 5969-5979
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4350-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transplanted progenitors generate functional enteric neurons in the postnatal colon (2013)
  • 著者名/発表者名: Hotta R, Stamp L, Foong J, McConnell S, Bergner A, Anderson R, Enomoto H, Newgreen D, Obermayr F, Furness J, Young H
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 123 号: 3 ページ: 1182-1191
  • DOI: 10.1172/jci65963
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GDNF and endothelin 3 regulate migration of enteric neural crest-derived cells via PKA and Rac1 (2013)
  • 著者名/発表者名: Goto A, Sumiyama K, Kamioka Y, Nakasho E, Ito K, Iwasaki M, Enomoto H, Matsuda M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 33 号: 11 ページ: 4901-4912
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4828-12.2013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development and developmental disorders of the enteric nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: Florian Obermayr
  • 雑誌名: Nature Review Gastraoenterology and Hepatology 巻: 10 号: 1 ページ: 43-57
  • DOI: 10.1038/nrgastro.2012.234
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trans-mesenteric neural crest cells are the principal source for the colonic enteric nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Nishiyama
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 15 ページ: 1211-1218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential RET signaling pathways drive development of the enteric lymphoid and nervous systems (2012)
  • 著者名/発表者名: Amisha Patel
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 5 号: 235
  • DOI: 10.1126/scisignal.2002734
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prox 1 postmitotically defines dentate gyrus cells by specifying granule cell identity over CA3 pyramidal cell fate in the hippocampus (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomohiko Iwano
  • 雑誌名: Development 巻: 139 ページ: 3051-3062
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autonomic neurocristopathy-associated mutations in PHOX2B dysregulate Sox10 expression (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Nagashimada
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 122 号: 9 ページ: 3145-3158
  • DOI: 10.1172/jci63401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neural precursor death is central to the pathogenesis of intestinal aganglionosis in Ret hypomorphic mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uesaka, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 30 ページ: 5211-5218
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経栄養因子によるニューロンの維持と細胞 (2010)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘
  • 雑誌名: 実験医学増刊 巻: 28 ページ: 101-108
• [学会発表] The cellular origins of the enteric nervous system (2015)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: The 1st Symposium of Neuroscience Network in Kobe
  • 発表場所: 神戸大学
  • 年月日: 2015-02-06
• [学会発表] Identification of Schwann cell precursors as a novel cellular origin of the enteric nervous system (2015)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Neurovascular Wiring 2nd International Symposium 2015
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] Polarized trafficking of RET tyrosine kinase in living cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤圭祐・榎本秀樹
  • 学会等名: Neurovascular Wiring 2nd International Symposium 2015
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-01-28 – 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] Schwann Cell Precursors Undergo Neuronal Differentiation and Contribute to the Enteric Nervous System (2014)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Gordon Research Conference: Molecular & Cellular Neurobiology
  • 発表場所: 香港
  • 年月日: 2014-06-29 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 腸神経系を形成する新たな細胞ソースの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘・榎本秀樹
  • 学会等名: 第47回日本発生生物学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-27 – 2014-05-30
• [学会発表] Enteric neural crest cells utilize vascular tissue as a migratory scaffold and efficiently colonize the colon (2014)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] Developmental study of neuroblastoma-associated gene mutations . (2013)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 8th Congress of the International Society for Autonomic Neuroscience
  • 発表場所: ドイツ
  • 年月日: 2013-07-29 – 2013-08-02
  • 招待講演
• [学会発表] The cellular origin of the enteric nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Neural Crest & Cranial Placodes
  • 発表場所: アメリカ
  • 年月日: 2013-07-21 – 2013-07-26
  • 招待講演
• [学会発表] The cellular origin of the enteric nervous system (2013)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 京都大学iPS細胞研究所
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管膜を横切る神経堤細胞は大腸神経系の大部分を構成する (2012)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2012-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Non-polyalanine repeat expansion mutations of the PHOX2B gene dysregulate Sox10 expression and cause the neurocristopathy in the autonomic nervous system (2012)
  • 著者名/発表者名: Hideki Enomoto
  • 学会等名: Advances In Neuroblastoma Research Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 2012-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Non-polyalanine repeat expansion mutations of the PHOX2B gene dysregulate Sox10 expression and cause neurocristopathy in the autonomic nervous system in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] GDNF Is a Key Regulator for the Formation of the Submucosal Plexus (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Uesaka, H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Chasing the RET Tyrosine Kinase in Living Cells during ENS Development (2012)
  • 著者名/発表者名: K.Ito, H.Enomoto
  • 学会等名: 3^<rd> International Symposium on Development of the Enteric Nervous System : Cells, Signals and Genes
  • 発表場所: The University of Hong Kong (Hong Kong, China)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] 自律神経系の発生・病理から明らかになる細胞のダイナミックな振る舞い (2012)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 京都大学再生医科学研究所平成24年度学術講演会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] A in vitro culture method for investigating neuronal diversity in the enteric nervous system. (2011)
  • 著者名/発表者名: Pilaiwanwadee Hutamekalin
  • 学会等名: 40^<th> Annual Meeting Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] RET51-EGFP mice : A valuable tool for investigating trafficking of the RET tyrosine kinase in living cells and tissues. (2011)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Ito
  • 学会等名: 40^<th> Annual Meeting Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2011-11-15
• [学会発表] 神経栄養因子GDNFは神経堤由来細胞による腸管神経系の二つの神経叢の形成に必須である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上坂敏弘・榎本秀樹
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会-こころの脳科学-
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Neurovascular congruency is required for the development of the enteric nervous system (2011)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: Key Forum in Developmental Biology and Regenerative Medicine
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-08
• [学会発表] Identification of trans-mesenteric neural crest cells as the major source for the colonic enteric nervous system (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 16th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-12-02
• [学会発表] 腸管神経系の発生と病理 (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 新潟大学脳研究所セミナー
  • 発表場所: 新潟市
  • 年月日: 2010-11-29
• [学会発表] Phox2b遺伝子変異による症候群性神経堤症の発症メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 榎本秀樹
  • 学会等名: 第33回日本神経科学大会・第53回日本神経化学会大会・第20回日本神経回路学会大会合同大会(Neuro2010)
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] Neurocristopathy-associated Phox2b mutations cause Sox10 dysregulation and affects self-renewal, proliferation and differentiation of autonomic neural progenitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Hideki Enomoto
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2010-06-23
• [図書] Physiology of the gastrointestinal tract, Fifth Edition (2012)
  • 著者名/発表者名: Heather M. Young
  • 出版者: Academic Press