脂肪蓄積による臓器機能破綻の分子基盤の解明

• 研究領域: 食欲と脂肪蓄積の制御と破綻の分子基盤の解明
• 研究課題/領域番号: 22126012
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 細田 公則 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40271598)
• 連携研究者: 森 潔 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60343232) ; 冨田 努 京都大学, 医学研究科, 助教 (50402897)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 150,670千円 (直接経費: 115,900千円、間接経費: 34,770千円); 2014年度: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2013年度: 26,650千円 (直接経費: 20,500千円、間接経費: 6,150千円); 2012年度: 28,080千円 (直接経費: 21,600千円、間接経費: 6,480千円); 2011年度: 27,690千円 (直接経費: 21,300千円、間接経費: 6,390千円); 2010年度: 42,900千円 (直接経費: 33,000千円、間接経費: 9,900千円)
• キーワード: GPR40 / 脂質異常症 / インスリン抵抗性 / GPCR / インスリン分泌 / レプチン / 膵臓 / 肥満 / 脂肪蓄積 / 脂肪毒性 / レプチン抵抗性 / 脳内報酬系 / 脂肪細胞 / 脂肪萎縮症 / iPS細胞 / 細胞治療 / ミトコンドリア遺伝子変異 / インスリン

研究成果の概要

レプチン受容体遺伝子欠損肥満ラット膵臓で中性脂肪蓄積の増加と、GPR40遺伝子発現の低下を明らかにした。GPR40遺伝子欠損ラットを作製し、その糖脂質代謝異常を現在、解析中である。新たなレプチン研究の動物モデルとして、レプチン遺伝子欠損ラットの作製に成功した。
ヒトiPS細胞からの脂肪細胞分化誘導系を世界に先駆けて、確立し、ヒト脂肪萎縮症で疾患特異的iPS細胞を確立し、その成因解明と病態解明の為のなツールを確立にした。

研究成果

• [雑誌論文] The G-Protein-Coupled Long-Chain Fatty Acid Receptor GPR40 and Glucose Metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Tomita, K. Hosoda, J. Fujikura, N. Inagaki, K. Nakao
  • 雑誌名: Front Endocrinol (Lausanne). 巻: 5:152 ページ: 1-3
  • DOI: 10.3389/fendo.2014.00152
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Leptin restores the insulinotropic effect of exenatide in a mouse model of type 2 diabetes with increased adiposity induced by streptozotocin and high-fat diet (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Sakai, T. Kusakabe, K. Ebihara, D. Aotani, S. Yamamoto-Kataoka, Z. Mingming, VM. Gumbilai, C. Ebihara, M. Aizawa-Abe, Y. Yamamoto, M. Noguchi, J. Fujikura, K. Hosoda, N. Inagaki, K. Nakao
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 307 号: 8 ページ: 712-719
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00272.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of leptin-deficient Lepmkyo/Lepmkyo rats and identification of leptin-responsive genes in the liver. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Aizawa-Abe, K. Ebihara, C. Ebihara, T. Mashimo, A. Takizawa, T. Tomita, T. Kusakabe, Y. Yamamoto, D. Aotani, S. Yamamoto-Kataoka, T. Sakai, K. Hosoda, T. Serikawa, K. Nakao
  • 雑誌名: Physiol Genomics. 巻: 45(17) 号: 17 ページ: 786-793
  • DOI: 10.1152/physiolgenomics.00040.2013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell transplantation therapy for diabetes mellitus: endocrine pancreas and adipocyte [Review] (2013)
  • 著者名/発表者名: J. Fujikura, K. Hosoda, K. Nakao
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 60 号: 6 ページ: 697-708
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ13-0162
  • NAID: 10031184538
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production (2013)
  • 著者名/発表者名: S. H. Chew, Y. Okazaki, H. Nagai, N. Misawa, S. Akatsuka, K. Yamashita, L. Jiang, Y. Yamashita, M. Noguchi, K. Hosoda, Y. Sekido, T. Takahashi, S. Toyokuni
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35(1) 号: 1 ページ: 164-172
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro characterization and engraftment of adipocytes derived from human induced pluripotent stem cells and embryonic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Noguchi, K. Hosoda, E. Mori, M. Nakane, K. Nakao, D. Taura, Y. Yamamoto, T. Kusakabe, M. Sone, H. Sakurai, J. Fujikura, K. Ebihara, K. Nakao
  • 雑誌名: Stem Cells and Development 巻: 22(21) 号: 21 ページ: 2895-2905
  • DOI: 10.1089/scd.2013.0113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Changes of Abdominal Adiposity Detected with Weekly Dual Bioelectrical Impedance Analysis During Calorie Restriction. (2013)
  • 著者名/発表者名: M. Ida, M. Hirata, S. Odori, E. Mori, E. Kondo, J. Fujikura, T. Kusakabe, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 21(9) 号: 9
  • DOI: 10.1002/oby.20300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracerebroventricular administration of C-type natriuretic peptide suppresses food intake via activation of the melanocortin system in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: N. Yamada-Goto, G. Katsuura, K. Ebihara, M. Inuzuka, Y. Ochi, Y. Yamashita, T. Kusakabe, A. Yasoda, N. Asahara-Satoh, H. Ariyasu, K. Hosoda, K. Nakao.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62(5) 号: 5 ページ: 1500-1504
  • DOI: 10.2337/db12-0718
  • NAID: 120005244943
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells generated from diabetic patients with mitochondrial DNA A3243G mutation (2012)
  • 著者名/発表者名: J.Fujikura, M.Sone, K.Hosoda, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: (in press) 号: 6 ページ: 1689-1698
  • DOI: 10.1007/s00125-012-2508-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leptin activates hepatic 5’ AMP-Activated Protein Kinase through sympathetic nervous system and α1 adrenergic receptor: A potential mechanism for improvement of fatt Li Yver in lipodystrophy by leptin (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto L, Nakao K, et al
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 48 ページ: 40441-40447
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.384545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Magnetic Resonance Imaging Analysis of Food-Related Brain Activity in Patients with Lipodystrophy Undergoing Leptin Replacement Therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Aotani D, Nakao K, et al
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 97 号: 10 ページ: 3663-3671
  • DOI: 10.1210/jc.2012-1872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impairment of fear-conditioning responses and changes of brain neurotrophic factors in diet-induced obese mice (2012)
  • 著者名/発表者名: N.Yamada-Goto, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: J Neuroendocrinol 巻: (in press) 号: 8 ページ: 1120-1125
  • DOI: 10.1111/j.1365-2826.2012.02327.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amylin improves the effect of leptin on insulin sensitivity in leptin-resistant diet-induced obese mice (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Kusakabe, K.Ebihara, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302 号: 8 ページ: E924-E931
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00198.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of intraislet ghrelin does not affect insulin secretion or glucose metabolism in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: Bando M, Nakao K, et al
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 巻: 302 号: 4 ページ: 403-408
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00341.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] GPR119 expression in normal human tissues and islet cell tumors: evidence for its islet-gastrointestinal distribution, expression in pancreatic beta and alpha cells, and involvement in islet function (2012)
  • 著者名/発表者名: Odori S, Nakao K, et al
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 62 号: 1 ページ: 70-78
  • DOI: 10.1016/j.metabol.2012.06.010
  • NAID: 120005242664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intra-abdominal fat area is a predictor for new onset of individual components of metabolic syndrome: MEtabolic syndRome and abdominaL ObesiTy (MERLOT study) (2012)
  • 著者名/発表者名: YM. Nakao, K. Hosoda, et al
  • 雑誌名: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 巻: 88(8) ページ: 454-61
  • NAID: 130001924760
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transgenic overexpression of intraislet ghrelin does not affect insulin secretion or glucose metabolism in vivo (2012)
  • 著者名/発表者名: M.Bando, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab 巻: 302(4)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of leptin on diabetes, diabetic complications, and longevity in insulin-deficient diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Naito, K.Ebihara, M.Mukoyama, K.Hosoda, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(9) 号: 9 ページ: 2265-73
  • DOI: 10.2337/db10-1795
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats (2011)
  • 著者名/発表者名: M. Zhao, K. Ebihara(8人中4番目)
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 12 号: 12 ページ: 1123-1129
  • DOI: 10.1111/j.1463-1326.2011.01471.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin and Dopamine Stimulate Ghrelin Secretion by the Ghrelin-Producing Cell Line, MGN3-1 in Vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Iwakura, K. Hosoda, et al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152 (7) 号: 7 ページ: 2619-2625
  • DOI: 10.1210/en.2010-1455
  • NAID: 120004397870
  • URL: http://repository.kulib.kyoto-u.ac.jp/dspace/handle/2433/158372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired CNS leptin action is implicated in depression associated with obesity (2011)
  • 著者名/発表者名: N.Yamada, K.Ebihara, K.Hosoda, K.Nakao, et al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152(7) 号: 7 ページ: 2634-43
  • DOI: 10.1210/en.2011-0004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic impact of leptin on diabetes, diabetic complications, and longevity in insulin-deficient diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Naito, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 60(9) ページ: 2265-73
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azilsartan treatment improves insulin sensitivity in obese spontaneously hypertensive Koletsky rats (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Zhao, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Diabetes Obes Metab 巻: 13(12) ページ: 1123-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxytocin and Dopamine Stimulate Ghrelin Secretion by the Ghrelin-Producing Cell Line, MGN3-1 in Vitro (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 152(7) ページ: 2619-2625
  • NAID: 120004397870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a Novel Ghrelin-Producing Cell Line (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Iwakura, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151(6) ページ: 695-705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relevant use of Klotho in FGF19 subfamily signaling system in vivo (2010)
  • 著者名/発表者名: K.Tomiyama, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 26;107(4) ページ: 1666-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose Tissue-Specific Regulation of Angiotensinogen in Obese Humans and Mice : Impact of Nutritional Status and Adipocyte Hypertrophy (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Yasue, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 23(4) ページ: 425-31
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose tissue-specific dysregulation of angiotensinogen by oxidative stress in obesity (2010)
  • 著者名/発表者名: S.Okada, K.Hosoda, et al
  • 雑誌名: Metabolism 巻: 59(9) ページ: 1241-51
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性肥満モデルmkyo/mkyoラット膵島での脂質受容体GPR40の遺伝子発現調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉良由里、冨田努、細田公則、藤倉純二、海老原千尋、阿部恵、海老原健、中尾一和、稲垣暢也
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-04-21
• [学会発表] 新規の遺伝性肥満モデルmkyo/mkyoラット膵島における脂肪酸受容体GPR40の遺伝子発現調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉良友里、冨田 努、細田公則、藤倉純二、海老原千尋、阿部 恵、海老原健、中尾一和、稲垣暢也
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県名古屋市)
  • 年月日: 2015-10-02
• [学会発表] 新規の遺伝性肥満モデルmkyo/mkyoラット膵島における脂質受容体のGPR40の遺伝子発現調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉良友里、冨田努、細田公則、藤倉純二、海老原千尋、阿部 恵、海老原健、中尾一和、稲垣暢也
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 海峡メッセ下関(山口県下関市)
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] GPR40の分子構造およびGPR40作動薬 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田 努、細田公則、中尾一和、稲垣暢也
  • 学会等名: 第12回GPCR研究会
  • 発表場所: 日本科学未来館(東京都江東区)
  • 年月日: 2015-05-15
• [学会発表] GPR40の遺伝子肥満・耐糖能異常モデルKoletskyラット膵島における発現調節の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、中尾一和、稲垣暢也
  • 学会等名: 第88回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市)
  • 年月日: 2015-04-23
• [学会発表] 第35回日本肥満学会 (2014)
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、稲垣暢也、中尾一和
  • 学会等名: GPR40の遺伝性肥満・耐糖能異常モデルKoletskyラット膵島における発現調節の検討
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター(宮崎市)
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] G蛋白共役型-脂肪酸受容体GPR40の肥満糖尿病における発現調節と意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、日下部徹、海老原健、稲垣暢也、中尾一和
  • 学会等名: 第57回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪市)
  • 年月日: 2014-05-23
• [学会発表] 新規のインスリン分泌調節因子GPR40の遺伝子肥満モデルでの発現調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 冨田努, 細田公則, その他
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] 膜型脂質受容体GPR40の遺伝性肥満Koletskyラット膵島での発現調節とその意義
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、日下部徹、海老原健、中尾一和
  • 学会等名: 第86回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県)
• [学会発表] G蛋白共役型－脂肪酸受容体GPR40の糖尿病における発現調節と意義
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、日下部徹、海老原健、中尾一和
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: テトリア熊本ビル(熊本県)
• [学会発表] 部分性脂肪萎縮症に対するレプチン補充療法の有効性
  • 著者名/発表者名: 青谷大介、海老原健、日下部徹、阿部恵、片岡祥子、酒井建、海老原千尋、藤倉純二、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: ホテル日航熊本(熊本県)
• [学会発表] ニューロメジンUのインスリン抵抗性における意義
  • 著者名/発表者名: 青谷大介、海老原健、日下部徹、阿部恵、片岡祥子、酒井建、海老原千尋、藤倉純二、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
• [学会発表] 高脂肪食負荷レプチントランスジェニック(LepTg)マウスにおけるレプチン感受性の検討
  • 著者名/発表者名: 野村英生、孫徹、後藤伸子、勝浦五郎、野口倫生、冨田努、藤倉純二、海老原健、細田公則、中尾一和
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
• [学会発表] 膜型脂質受容体GPR40の遺伝性肥満Koletskyラット膵島での発現調節とその意義
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、藤倉純二、海老原健、中尾一和
  • 学会等名: 第34回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム(東京都)
• [学会発表] The Role of Neuromedin U in Glucose Homeostasis
  • 著者名/発表者名: D. Aotani, K. Ebihara, T. Kusakabe, M. Aizawa-Abe, S. Y. Kataoka, T. Sakai, C. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao
  • 学会等名: OBESITY 2013 31th Annual Scientific Meeting of The Obesity Society
  • 発表場所: Atlanta,Georgia
• [学会発表] Leptin Transgenic Mice on Short-Term High Fat Diet Show Leptin Resistance without Obesity
  • 著者名/発表者名: H. Nomura, C. Son, K. Ebihara, K. Hosoda, K. Nakao
  • 学会等名: OBESITY 2013 31th Annual Scientific Meeting of The Obesity Society
  • 発表場所: Atlanta,Georgia
• [学会発表] ヒトips細胞由来の脂肪細胞の脂肪細胞機能解析と細胞移植
  • 著者名/発表者名: 野口倫生、細田公則、田浦大輔、森栄作、松原正樹、曽根正勝、藤倉純二、海老原健、中尾一和
  • 学会等名: 第109回日本内科学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府）
• [学会発表] 新規のインスリン分泌促進因子GPR40の遺伝性肥満モデルの発現調節と機能的意義
  • 著者名/発表者名: 冨田努、細田公則、小鳥真司、孫徹、藤倉純二、岩倉浩、野口倫生、日下部徹、海老原健、中尾一和
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県）
• [産業財産権] Mitochondrial Disease-Specific Induced Pluripotent Stem Cells, Method of Producing Same and Use Thereof (2011)
  • 発明者名: 中尾一和, 藤倉純二, 細田公則, 曽根正勝, 中尾一泰
  • 権利者名: 中尾一和, 藤倉純二, 細田公則, 曽根正勝, 中尾一泰
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2011-06-30
  • 外国