パーソナルゲノムの高次構造に基づくアルツハイマー病発症病態の解析

• 研究領域: パーソナルゲノム情報に基づく脳疾患メカニズムの解明
• 研究課題/領域番号: 22129004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 桑野 良三 新潟大学, 脳研究所, フェロー (20111734)
• 研究分担者: 柿田 明美 新潟大学, 脳研究所, 教授 (80281012)
• 連携研究者: 宮下 哲典 新潟大学, 脳研究所, 助教 (60323995)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 125,840千円 (直接経費: 96,800千円、間接経費: 29,040千円); 2014年度: 23,270千円 (直接経費: 17,900千円、間接経費: 5,370千円); 2013年度: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2012年度: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円); 2011年度: 25,350千円 (直接経費: 19,500千円、間接経費: 5,850千円); 2010年度: 27,170千円 (直接経費: 20,900千円、間接経費: 6,270千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / パーソナルゲノム / 次世代シークエンス / 脳組織 / 遺伝子発現 / 家族内発症 / 変異 / 次世代シークエンサー / エクソーム / 全塩基配列 / メチル化DNA

研究成果の概要

双子研究および罹患同胞相対危険率(λs＝5.0)から、アルツハイマー病は遺伝的危険因子が関与すると考えられる。SNPベースの全ゲノム相関解析が精力的に行われたが、リスクSNPの効果は小さく家系を基盤とするゲノム解析の重要性が見直された。次世代シークエンサーは、家族内多発家系の稀な変異を検出する新しい解析手段として有効であった。次にエクソンアレイ法や次世代シークエンサーを用いて、老人斑と神経原線維変化を指標に病理診断されたヒト凍結脳における遺伝子発現解析を行った。遺伝子発現制御の解明にむけて、染色体上離れた遺伝子間相互作用またはマイクロRNAを含む非翻訳RNAの機能を取り入れるべきであろう。

研究成果

• [雑誌論文] A Second Pedigree with Amyloid-less Familial Alzheimer's Disease Harboring an Identical Mutation in the <i>Amyloid Precursor Protein</i> Gene (E693delta) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kutoku Y ほか
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 54 号: 2 ページ: 205-208
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.54.3021
  • NAID: 130004903009
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-related pathways including HLA-DRB1(*)13:02 are associated with panic disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimada-Sugimoto M ほか
  • 雑誌名: Brain Behav Immun 巻: Epub ページ: 96-103
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Globular glial mixed four repeat tau and TDP-43 proteinopathy with motor neuron disease and frontotemporal dementia (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi R ほか
  • 雑誌名: Brain Pathol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristic p57/Kip2 immunoreactivity of balloon cells in focal cortical dysplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kimura T ほか
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic review and meta-analysis of Japanese familial Alzheimer’s disease and FTDP-17. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasuga K ほか
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lack of genetic association between TREM2 and late-onset Alzheimer’s disease in a Japanese population (2014)
  • 著者名/発表者名: Akinori Miyashitaa, Yanan Wen 他
  • 雑誌名: J Alzheimer's Dis. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1301-1308
  • DOI: 10.3233/jad-140225
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genes associated with the progression of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A ほか
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 4 号: 6 ページ: e396-e396
  • DOI: 10.1038/tp.2014.35
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PLXNA4 is associated with Alzheimer disease and modulates tau phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Jun G ほか
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 76 号: 3 ページ: 379-392
  • DOI: 10.1002/ana.24219
  • 査読あり
• [雑誌論文] C9ORF72 repeat-associated non-ATG-translated polypeptides are distributed independently of TDP-43 in a Japanese patient with c9ALS (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T ほか
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol 巻: 40 号: 6 ページ: 783-788
  • DOI: 10.1111/nan.12157
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Entrapment of the inferior horn of the lateral ventricle with enlargement of the bilateral choroid plexus (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogura R ほか
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 号: 2 ページ: 210-213
  • DOI: 10.1111/neup.12072
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and neuroimaging features of patient with early-onset Parkinson's disease with dementia carrying SNCA p.G51D mutation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokutake T, Ishikawa A, Yoshimura N, Miyashita A, Kuwano R, Nishizawa M, Ikeuchi T
  • 雑誌名: Parkinsonism Relat Disord 巻: 20 号: 2 ページ: 262-264
  • DOI: 10.1016/j.parkreldis.2013.11.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALS-associated protein FIG4 is localized in Pick and Lewy bodies, and neuronal nuclear inclusions in polyglutamine and intranuclear inclusion body diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kon T, Mori F, Yanji F, Miki Y, Toyoshima Y, Yoshida M, Sasaki H, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Neuropathology 巻: 34 号: 1 ページ: 19-26
  • DOI: 10.1111/neup.12056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of CSF-1R and clinicopathological characterization in patients with HDLS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yoshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A, Okazaki K, Yokoo H, Ihoh K, Yoneda M, Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishizawa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T
  • 雑誌名: Neurology 巻: 82 号: 2 ページ: 139-148
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000000046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Argyrophilic grains are reliable disease-specific features of corticobasal degeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Takahashi R, Kakita A, Takahashi H, Yoshida M
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 73 号: 1 ページ: 30-38
  • DOI: 10.1097/nen.0000000000000022
  • 査読あり
• [雑誌論文] 15. Identification of unstable network modules reveals disease modules associated with the progression of Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi M, Ogishima S, Miyamoto T, Miyashita A, Kuwano R, Nakaya J, Tanaka H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 11 ページ: e76162-e76162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0076162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in COQ2 in familial and sporadic multiple-system atrophy the multiple-system atrophy research collaboration (2013)
  • 著者名/発表者名: Mitsui J, et. al.
  • 雑誌名: N Engl J Med 巻: 369 号: 3 ページ: 233
  • DOI: 10.1056/nejmoa1212115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid levels of phosphorylated tau and Aβ1-38/Aβ1-40/Aβ1-42 in Alzheimer's disease with PS1 mutations. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikeda M, Yonemura K, Kakuda S, Tashiro Y, Fujita Y, Takai E, Hashimoto Y, Makioka K, Furuta N, Ishiguro K, Maruki R, Yoshida J, Miyaguchi O, Tsukie T, Kuwano R, Yamazaki T, Yamaguchi H, Amari M, Takatama M, Harigaya Y, Okamoto K
  • 雑誌名: Amyloid 巻: 20 号: 2 ページ: 107-712
  • DOI: 10.3109/13506129.2013.790810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brain expression level and activity of HDAC6 protein in neurodegenerative dementia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Odagiri S, Tanji K, Mori F, Miki Y, Kakita A, Takahashi H, Wakabayashi K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 430 号: 1 ページ: 397-399
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 Is Genetically Associated with Late-Onset Alzheimer’s Disease in Japanese, Koreans and Caucasians (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Koike A, Jun G, Kawarabayashi T, Shoji M,Arai H, Asada T, Harigaya Y, Ikeda M, Amari M, Ikeuchi T, St. George-Hyslop P,
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 4 ページ: e58618-e58618
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058618
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with neuropathologically characterized late-onset Alzheimer's disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Wen Y, Miyashita A, Kitamura N, Tsukie T, Saito Y, Hatsuta H, Murayama S, et al.
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis 巻: 35(2) 号: 2 ページ: 387-94
  • DOI: 10.3233/jad-122395
  • 査読あり
• [雑誌論文] A map of Alzheimer'sdisease-signaling pathways: a hope for drug target discovery (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogishima S, Mizuno S, Kikuchi M, Miyashita A, Kuwano R, Tanaka H, Nakaya J.
  • 雑誌名: Clin Pharmacol Ther 巻: 93(5) 号: 5 ページ: 399-401
  • DOI: 10.1038/clpt.2013.37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cognitive impairment and cortical degeneration in neuromyelitis optica. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saji E, Arakawa M, Yanagawa K, Toyoshima Y, Yokoseki A, Okamoto K, Otsuki M, Akazawa K, Kakita A, Takahashi H, Nishizawa M, Kawachi I.
  • 雑誌名: Ann Neurol. 巻: 73 号: 1 ページ: 65-76
  • DOI: 10.1002/ana.23721
  • 査読あり
• [雑誌論文] AlzPathway: a comprehensive map of signaling pathways of Alzheimer'sdisease (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Iijima R, Ogishima S, Kikuchi M, Matsuoka Y, Ghosh S, Miyamoto T, Miyashita A, Kuwano R, Tanaka H.
  • 雑誌名: BMC Syst Biol 巻: 6 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.1186/1752-0509-6-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of P0LDIP3 Splicing Associated with Loss of Function of TDP-43 in Tissues Affected with ALS (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiga A, et al ;
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(8) 号: 8 ページ: e43120-e43120
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0043120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging findings of familial dementia with a tau R406W mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Komatsu J., et al
  • 雑誌名: Acta Neurol Belg 巻: 111 ページ: 374-375
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide CNV association study on panic disorder in a Japanese population (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y., et al
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 56 号: 12 ページ: 852-856
  • DOI: 10.1038/jhg.2011.117
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased level of soluble LR11 in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikeuchi T., et al
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 巻: 30 ページ: 28-32
  • 査読あり
• [学会発表] ヒト剖検脳を用いたアルツハイマー病関連マイクロRNAの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原範和 ほか
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-12-01
• [学会発表] アルツハイマー病における生体分子間ネットワーク解析手法の提案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆 ほか
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-12-01
• [学会発表] 本邦・家族性アルツハイマー病のデータベース(JFADdb)の構築 (2014)
  • 著者名/発表者名: 春日健作
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-27 – 2014-12-01
• [学会発表] 細胞特異的な遺伝子発現は染色体高次構造の影響を受けるのか？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊地正隆 ほか
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Genes associated with the progression of neurofibrillary tangles in Alzheimer’s disease brains (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A ほか
  • 学会等名: AAIC
  • 発表場所: Bella Center, Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-07-11 – 2014-07-17
• [学会発表] Clinical and Neuroimaging Features of a Patient with Early-Onset Parkinso n's Disease with Dementia Carrying SNCA p.G51D Mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokutake T ほか
  • 学会等名: American Academy of Neurology
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, USA
  • 年月日: 2014-04-26 – 2014-05-03
• [学会発表] SORL1 is Genetically Associated With Late-Onset Alzheimer's Disease in Japanese, Koreans and Caucasians. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A, Kuwano R, Schellenberg G, Ihara Y, Kanazawa I, Tsuji S, Yamamoto K, Tokunaga K, Nishida N, Yoshida M, Pericak-Vance M, Haines J, Mayeux R, St. George-Hyslop P, Kim JW, Takahashi S, Wang LS, Jun G, Koike A, Farrer L
  • 学会等名: AAIC
  • 発表場所: アメリカ、ボストン
• [学会発表] AD/GD CNVdb: アルツハイマー病のコピー数変異データベース. (2013)
  • 著者名/発表者名: 中谷 明弘, 宮下 哲典, 菊地 正隆, 長谷川 舞衣, 原 範和, 西田 奈央, 徳永 勝士, 井原 康夫, 池内 健, 桑野 良三
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 2） 細胞特異的なゲノム高次構造解析法の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷川 舞衣, 原 範和, 菊地 正隆, 宮下 哲典, 中谷 明弘, 池内 健, 桑野 良三
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] アルツハイマー型認知症の分子遺伝学 (2012)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 日本生物学的精神医学
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-09-28
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide association study of Alzheimer’s disease: a collaborative genetic study on Alzheimer’s disease with Japan, Korea and the Alzheimer’s Disease Genetics Consortium (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwano R
  • 学会等名: the Alzheimer's Association International Conference (AAIC)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] Gene expression analysis in the postmortem brains classified by Braak NFT-SP staging (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyashita A
  • 学会等名: the Alzheimer's Association International Conference (AAIC)
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2012-07-14
• [学会発表] 日本人における晩期発症型アルツハイマー病のGWAS (2011)
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 日本神経科学会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 認知症の表現型を説明する遺伝子解析の試み
  • 著者名/発表者名: 桑野良三
  • 学会等名: 第18回日本認知神経科学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演