ヒト癌幹細胞の同定と生体内機能解析システムの構築

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130002
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 赤司 浩一 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80380385)
• 研究分担者: 千葉 滋 筑波大学, 医学医療系, 教授 (60212049)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 355,160千円 (直接経費: 273,200千円、間接経費: 81,960千円); 2014年度: 56,940千円 (直接経費: 43,800千円、間接経費: 13,140千円); 2013年度: 65,000千円 (直接経費: 50,000千円、間接経費: 15,000千円); 2012年度: 67,990千円 (直接経費: 52,300千円、間接経費: 15,690千円); 2011年度: 67,340千円 (直接経費: 51,800千円、間接経費: 15,540千円); 2010年度: 97,890千円 (直接経費: 75,300千円、間接経費: 22,590千円)
• キーワード: 白血病幹細胞 / 異種移植 / 癌幹細胞 / 分子標的治療 / 免疫不全マウス / マクロファージ寛容 / SIRPA / CD47 / マクロフ

研究成果の概要

癌幹細胞の機能を詳細に解析するためには、生着効率の高い異種移植システムが不可欠である。従来型の免疫不全マウスでは十分なヒト細胞の生着が得られないため、我々は、SIRPA遺伝子多型に基づくマクロファージ寛容を導入した次世代免疫不全マウスB6.Rag2nullIL2RγnullSIRPANOD/NOD(BRGS)を樹立した。この系を用いることで、(1)成熟B細胞腫瘍である慢性リンパ性白血病において造血幹細胞レベルに異常が見出されること、(2)骨髄性白血病幹細胞の生存・自己複製強化にTIM-3/galectin-9のautocrine loopが重要な働きを担っていることを明らかにすることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] α-Mannan induces Th17-mediated pulmonary graft-versus-host disease in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Uryu H, Hashimoto D, Kato K, Hayase E, Matsuoka S, Ogasawara R, Takahashi S, Maeda Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Saijo S, Iwakura Y, Hill GR, Akashi K, Teshima T.:
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 号: 19 ページ: 3014-23
  • DOI: 10.1182/blood-2014-12-615781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD41 marks the initial myelo-erythroid lineage specification in adult mouse hematopoiesis: redefinition of murine common myeloid progenitor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki K, Arinobu Y, Iwasaki H, Kohno K, Tsuzuki H, Iino T, Shima T, Kikushige Y, Takenaka K, Miyamoto T, Akashi K.
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 号: 3 ページ: 976-87
  • DOI: 10.1002/stem.1906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-2 is a direct receptor for mannose-capped lipoarabinomannan of mycobacteria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yonekawa A, Saijo S, Hoshino Y, Miyake Y, Ishikawa E, Suzukawa M, Inoue H, Tanaka M, Yoneyama M, Oh-Hora M, Akashi K, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 41 号: 3 ページ: 402-13
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2014.08.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of MKL1 via actin cytoskeleton dynamics drives adipocyte differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobusue H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3368-3368
  • DOI: 10.1038/ncomms4368
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ordered acquisition of Class II and Class I mutations directs formation of human t(8;21) acute myelogenous leukemia stem cell. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shima T, Miyamoto T, Kikushige Y, Yuda J, Tochigi T, Yoshimoto G, Kato K, Takenaka K, Iwasaki H, Mizuno S, Goto N, Akashi K.
  • 雑誌名: Exp. Hematol. 巻: 42 号: 11 ページ: 955-65
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2014.07.267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of fluoroquinolone-resistant Escherichia coli in the fecal flora of hematological patients with neutropenia and levofloxacin prophylaxis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Chong Y, Shimoda S, Yakushiji H, Ito Y, Aoki T, Miyamoto T, Kamimura T, Shimono N, Akashi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e85210-e85210
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085210
  • 査読あり
• [雑誌論文] The BALB/c-specific polymorphic SIRPA enhances its affinity for human CD47, inhibiting phagocytosis against human cells to promote xenogeneic engraftment. (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto C
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 42 号: 3 ページ: 163-171
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical aspects of primary myelofibrosis in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimoda K
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 55 ページ: 289-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic Sirpa is the genetic determinant for NOD-based mouse lines to achieve efficient human cell engraftment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 8 ページ: 1316-1325
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-440354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantification of hematogones at the time of engraftment is a useful prognostic indicator in allogeneic stem cell transplantation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 5 ページ: 840-848
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-409607
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 as a therapeutic target for malignant stem cells in acute myelogenous leukemia (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Akashi K
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 巻: 1266 号: 1 ページ: 118-123
  • DOI: 10.1111/j.1749-6632.2012.06550.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engulfment of hematopoietic stem cel ls caused by down-regulation of CD47 is critical in the pathogenesis of hemophagocytic lymphohistiocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuriyama T, Takenaka K 他12名
  • 雑誌名: Blood 巻: 120巻 号: 19 ページ: 4058-4067
  • DOI: 10.1182/blood-2012-02-408864
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1 is a potent tumor suppressor in classical Hodgkin lymphoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki H
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 6 ページ: 962-970
  • DOI: 10.1182/blood-2012-05-431429
  • 査読あり
• [雑誌論文] Self-renewing hematopoietic stem cell is the primary target in pathogenesis of human chronic lymphocytic leukemia. Cancer Cell. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, et al
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 20-2 ページ: 246-259
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, et al
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208-2 ページ: 285-294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regenerating islet-derived 3-alpha is a biomarker of gastrointestinal graft-versus-host disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ferrara L, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 118-25 ページ: 6702-6708
  • 査読あり
• [雑誌論文] The classification of mRNA expression levels by the phosphorylation state of RNAPII CTD based on a combined genome-wide approach (2011)
  • 著者名/発表者名: Odawara J, et al
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 12 ページ: 516-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different risk factors related to adenovirus- or BK virus-associated hemorrhagic cystitis following allogeneic stem cell transplantation (2011)
  • 著者名/発表者名: Mori Y, et al
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 18-3 ページ: 458-465
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal origin of Epstein-Barr virus (EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohga S, et al
  • 雑誌名: J Clin Virol 巻: 51-1 ページ: 31-37
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of autotransplantation in the treatment of acute promyelocytic leukemia patients in remission : Fukuoka BMT Group observations and a literature review (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamimura T, et al
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant 巻: 46-6 ページ: 820-826
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yoshida
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 号: 7367 ページ: 64-69
  • DOI: 10.1038/nature10496
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch-dependent and -independent regulation of mature B cell lineage fate and humoral immune response by the LRF transcription factor homodimer (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagisa Sakurai
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 121 号: 7 ページ: 2583-2598
  • DOI: 10.1172/jci45682
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Wnt agonist R-spondin1 regulates systemic graft-versus-host disease by protecting intestinal stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashima S, Kadowaki M, Aoyama K, Koyama M, Oshima T, Tomizuka K, Akashi K, Teshima T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208(2) ページ: 285-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch2 signaling is required for proper mast cell distribution and mucosal immunity in the intestine (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakata-Yanagimoto M, Sakai T, Miyake Y, Saito TI, Maruyama H, Morishita Y, Nakagami-Yamaguchi E, Kumano K, Yagita H, Fukayama M, Ogawa S, Kurokawa M, Yasutomo K, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 巻: 117(1) ページ: 128-34
  • NAID: 120007137632
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 is a promising target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Y, Shima T, Takayanagi SI, Urata S, Miyamoto T, Iwasaki H, Takenaka K, Teshima T, Tanaka T, Inagaki Y, Akashi K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7(6) ページ: 708-717
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2 V617F uses distinct signalling pathways to induce cell proliferation and neutrophil activation (2010)
  • 著者名/発表者名: Oku S, Takenaka K, Kuriyama T, Shide K, Kumano T, Kikushige Y, Urata S, Yamauchi T, Iwamoto C, Shimoda HK, Miyamoto T, Nagafuji K, Kishimoto J, Shimoda K, Akashi K
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 150(3) ページ: 334-344
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alloantigen expression on non-hematopoietic cells reduces graft-versus-leukemia effects in mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Asakura S, Hashimoto D, Takashima S, Sugiyama H, Maeda Y, Akashi K, Tanimoto M, Teshima T
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 120(7) ページ: 2370-2378
  • NAID: 130004505744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced expression of PCAF endows apoptosis resistance in cisplatin-resistant cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Hirano G, Izumi H, Kidani A, Yasuniwa Y, Han B, Kusaba H, Akashi K, Kuwano M, Kohno K
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 8(6) ページ: 864-872
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell defects in mice with deficiency of Fancd2 or Usp1 (2010)
  • 著者名/発表者名: Parmar K, Kim J, Sykes SM, Shimamura A, Stuckert P, Zhu K, Hamilton A, Deloach MK, Kutok JL, Akashi K, Gilliland DG, D'andrea A
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 28(7) ページ: 1186-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hes1 immortalizes committed progenitors and plays a role in blast crisis transition in chronic myelogenous leukemia (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakahara F, Sakata-Yanagimoto M, Komeno Y, Kato N, Uchida T, Haraguchi K, Kumano K, Harada Y, Harada H, Kitaura J, Ogawa S, Kurokawa M, Kitamura T, Chiba S
  • 雑誌名: Blood 巻: 115(14) ページ: 2872-2881
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal origin of Epstein-Barr virus (EBV)-infected T/NK-cell subpopulations in EBV-positive T/NK-cell lymphoproliferative disorders of childhood
  • 著者名/発表者名: Ohga S, Ishimura M, Yoshimoto G, Miyamoto T, Takada H, Tanaka T, Ohshima K, Ogawa Y, Imadome KI, Abe Y, Akashi K, Hara T
  • 雑誌名: J Clin Virol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] TIM-3 Signaling and Human Myeloid Leukemia Stem Cell Development (2015)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA
  • 発表場所: Keystone, Colorado USA
  • 年月日: 2015-02-26
• [学会発表] 白血病幹細胞研究のすゝめ (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第76回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] 造血器腫瘍幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第101回近畿血液学地方会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-06-28
• [学会発表] TIM-3, as a Target for Eradication of Cancer Stem Cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: The Uehara Memorial Foundation Symposium
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-17
• [学会発表] 造血器腫瘍幹細胞 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第3回日本血液学会東海地方会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] Cancer Stem Cell (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤司 浩一
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] Transcription Factor Regulation of Normal and Malignant Hematopoiesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Akashi K
  • 学会等名: 2013USA-Japan Science Conference
  • 発表場所: Maui,Hawaii
  • 年月日: 2013-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 悪性造血器腫瘍における癌幹細胞の病理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-09-21
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性リンパ性白血病幹細胞の特性と治療応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第10回日本臨床腫瘍学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-07-28
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器悪性幹細胞の成立機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] Transcription factor regulation in normal and malignant hematopoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: 米国血液学会
  • 発表場所: San Diego、米国(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Origrin of leukemic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: ドイツ造血幹細胞学会
  • 発表場所: Tubingen、ドイツ(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-04
• [学会発表] Leukemic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: ヨーロッパ血液学会
  • 発表場所: London、英国(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] 白血病幹細胞を考える (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第72回日本血液学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-09-24
• [学会発表] 造血幹細胞と造血器癌幹細胞
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第110回日本内科学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Epigenetic landscape of hematopoiesis visualized by histone H3.3 incorporation is deregulated in acute myeloid leukemia
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer Stem Cells in Human Hematological Malignancies
  • 著者名/発表者名: Koichi Akashi
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 造血器癌幹細胞 Malignant hematopoietic stem cell
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 第55回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] 治療標的としてのヒト白血病幹細胞
  • 著者名/発表者名: 赤司浩一
  • 学会等名: 「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [備考] 九州大学医学部第一内科（病態修復内科）
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp
• [備考] 九州大学医学部第一内科
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp
• [備考] 新学術領域研究「癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築」
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com
• [備考] 新学術領域研究「癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築」
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/
• [備考] 九州大学医学部第一内科
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.1nai.med.kyushu-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/
• [備考]
  • URL: http://www.cancer-stem-cell.com/