癌幹細胞の細胞周期制御機構の解明と治療法の開発

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 中山 敬一 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (80291508)
• 研究分担者: 西山 正章 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (50423562) ; 束田 裕一 九州大学, 生体防御医学研究所, 助教 (90444801)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 181,480千円 (直接経費: 139,600千円、間接経費: 41,880千円); 2014年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円); 2013年度: 34,450千円 (直接経費: 26,500千円、間接経費: 7,950千円); 2012年度: 35,880千円 (直接経費: 27,600千円、間接経費: 8,280千円); 2011年度: 35,620千円 (直接経費: 27,400千円、間接経費: 8,220千円); 2010年度: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / 細胞周期 / 静止期 / ユビキチンリガーゼ / CDKインヒビター / CDK阻害分子 / p57 / 白血病 / G0期 / 癌治療 / 遺伝子改変動物 / GO期

研究成果の概要

治療抵抗性の癌幹細胞は、正常の組織幹細胞と同じく非増殖画分（G0期）にあると考えられている。多くの抗癌剤や電離放射線による癌治療は、細胞周期が高度に進行している細胞を標的としており、G0 期にある癌幹細胞に対しては無効である。われわれは、生化学的方法または遺伝学的方法によって、G0期維持因子（G0 maintenance factor: G0-MF）の条件を満たす二つの分子Fbxw7とp57を同定した。さらにわれわれは、白血病幹細胞（白血病における癌幹細胞）においてFbxw7とp57がG0-MFとして機能するかどうかを実証した。

研究成果

• [雑誌論文] F-box protein FBXW7 inhibits cancer metastasis in a non-cell-autonomous manner (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumimoto, K., Akiyoshi, S., Ueo, H., Sagara, Y., Onoyama, I., Ueo, H., Ohno, S., Mori, M., Mimori, K., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 125 号: 2 ページ: 621-635
  • DOI: 10.1172/jci78782
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p57 regulates T-cell development and prevents lymphomagenesis by balancing p53 activity and pre-TCR signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, A., Takeishi, S., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 22 ページ: 3429-39
  • DOI: 10.1182/blood-2013-10-532390
  • 査読あり
• [雑誌論文] HERC2 targets the iron regulator FBXL5 for degradation and modulates iron metabolism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi, T., Nishiyama, M., Moroishi, T., Yumimoto, K., Nakayama, K. I.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 23 ページ: 16430-41
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.541490
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skp1-Cullin-F-box (SCF)-type ubiquitin ligase FBXW7 negatively regulates spermatogonial stem cell self-renewal (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara, M., Onoyama, I., Nakayama, K. I., Shinohara, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 111 号: 24 ページ: 8826-8831
  • DOI: 10.1073/pnas.1401837111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fbw7 targets GATA3 through cyclin-dependent kinase 2-dependent proteolysis and contributes to regulation of T-cell development (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Shibata, K., Matsumoto, A., Matsumoto, M., Ohhata, T., Nakayama, K. I., Niida, H., Kitagawa, M.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 巻: 34 号: 14 ページ: 2732-2744
  • DOI: 10.1128/mcb.01549-13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] p57 regulates T cell development and prevents lymphomagenesis by balancing p53 activity and pre-TCR signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A., Takeishi S., Nakayama KI.
  • 雑誌名: Blood 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCF-type ubiquitin ligase Fbxw7 negatively regulates spermatogonial stem cell self-renewal (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanatsu-Shinohara M., Onoyama I., Nakayama KI., Shinohara T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Fbxw7 in maintenance of normal stem cells and cancer-initiating cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeishi S., Nakayama KI.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] F-box and WD repeat domain containing-7 (Fbxw7) targets endoplasmic reticulum-anchored osteogenic and chondrogenic transcriptional factors for degradation (2013)
  • 著者名/発表者名: Yumimoto K., Matsumoto M., Onoyama I., Imaizumi K., Nakayama KI.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 40 ページ: 28488-502
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.465179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Skp2 deletion unmasks a p27 safeguard that blocks tumorigenesis in the absence of pRb and p53 tumor suppressors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 号: 5 ページ: 645-659
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.09.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of c-Myc ubiquitination controls chronic myelogenous leukemia initiation and progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Reavie L
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 23 号: 3 ページ: 362-375
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.01.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] FBXL21 Regulates Oscillation of the Circadian Clock through Ubiquitination and Stabilization of Cryptochromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Arisa Hirano, Kanae Yumimoto, Ryosuke Tsunematsu, Masaki Matsumoto, Masaaki Oyama, Hiroko Kozuka-Hata, Tomoki Nakagawa, Darin Lanjakornsiripan, Keiichi I. Nakayama, and Yoshitaka Fukada
  • 雑誌名: Cell 巻: 152 号: 5 ページ: 1106-1118
  • DOI: 10.1016/j.cell.2013.01.054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective escape of proteins from mitochondria during mitophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: Saita, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 29(web) 号: 1 ページ: 1410-1423
  • DOI: 10.1038/ncomms2400
  • 査読あり
• [雑誌論文] UPS delivers pluripotency (2012)
  • 著者名/発表者名: Okita Y.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 11 号: 6 ページ: 728-730
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Skp2-SCF E3 ligase regulates Akt ubiquitination, glycolysis, Herceptin sensitivity and tumorigenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Chan CH., Li CF., Yang WL., Gao Y., Lee SW., Feng Z., Huang HY., Tsai KKC., Flores LG., Shao Y., Hazle JD., Yu D., Wei W., Sarbassov D., Hung MC., Nakayama KL., Lin HK.
  • 雑誌名: Cell 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] p57 is required for quiescence and maintenance of adult hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 号: 3 ページ: 262-271
  • DOI: 10.1016/j.stem.2011.06.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] The FBXL5-IRP2 axis is integral to control of iron metabolism in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Moroishi T., Nishiyama M., Takeda Y., Iwai K., Nakayama KI.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: 14 号: 3 ページ: 339-351
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2011.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fbxw7 regulates lipid metabolism and cell fate decisions in the mouse liver. (2011)
  • 著者名/発表者名: Onoyama, I., Suzuki, A., Matsumoto A., Tomita K., Katagiri, H., Oike Y., Nakayama, K., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Clin.Invest. 巻: 121 ページ: 342-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] SCF(FBW7) regulates cellular apoptosis by targeting MCL1 for ubiquitylation and destruction. (2011)
  • 著者名/発表者名: Inuzuka, H., Shaik, S., Onoyama I., Gao, D., Tseng, A., Maser, R.S., Zhai, B., Wan, L., Gutierrez, A., Lau A.W., Xiao, Y., Christie, A.L., Aster J., Settleman J., Gygi, S.P., Kung, A.L., Look, T., Nakayama, K.I., DePinho, R.A., Wei, W.
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 104-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increased E4 activity in mice leads to ubiquitin-containing aggregates and degeneration of hypothalamic neurons resulting in obesity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Susaki, E., Kaneko-Oshikawa, C., Miyata, K., Tabata, M., Yamada T., Oike Y., Katagiri, H., Nakayama, K.I.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 15538-15547
  • 査読あり
• [学会発表] 次世代プロテオミクスを用いたがん特性の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第45回ヒューマンサイエンス総合研究セミナー「がんの多様性に応じた研究・治療 ー 創薬のパラダイムシフト ー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Deep and absolute quantification of human proteome unveils a global landscape of cancer metabolism (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K. I.
  • 学会等名: The 4th Japan-France Cancer Workshop
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 2014-11-19
  • 招待講演
• [学会発表] 癌幹細胞の理解と制御：癌を完治させる治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-26
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代プロテオミクスと数理科学の融合が解き明かすがんの秘密 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25
  • 招待講演
• [学会発表] Disruption of quiescence by p57 ablation confers oncogene addiction on leukemia stem cells through altered microenvironmental regulation (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeishi, S., Matsumoto, A., Nakayama, K. I.
  • 学会等名: The 12th Stem Cell Research Symposium
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2014-05-31
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive profiling of cancer metabolism by the next generation proteomics (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama KI.
  • 学会等名: International Symposium between Kyushu University Post-Global Centers of Excellence Program and School of Biomedical Sciences, Monash University
  • 発表場所: Melbourne, Australia
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive profiling of cancer metabolism by the next generation proteomics (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakayama KI.
  • 学会等名: Kyushu University/Academia Sinica Biliateral Mini-Symposium on Cancer and Stem Cell
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 招待講演
• [学会発表] What is the Warburg effect? Next-generation proteomics uncovers the secret of cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama KI.
  • 学会等名: 3rd GDRI French Japanese Cancer Meeting
  • 発表場所: Toulouse, France
  • 招待講演
• [学会発表] Fbw7 is essential for maintenance of quiescence and function of cancer stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama KI.
  • 学会等名: The 23rd Hot Spring Harbor Symposium: Recent Advances in Stem Cell Biology 2013
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Absolute quantification oh human proteome by large-scale targeted proteomics (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakayama KI.
  • 学会等名: HUPO 2013 12th Annual World Congress
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] 正常幹細胞と癌幹細胞におけるG0期維持機構："G0期追出し療法"による癌根治の可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 招待講演
• [学会発表] Road to absolute quantification of all human proteins by large-scale targeted proteomics (2011)
  • 著者名/発表者名: 中山敬一、松本雅記
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Comprehensive elucidation of enzyme-substrate relationship by proteomics : Say good-bye to western blotting. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakayama, K.I., Yumimoto, K., Matsumoto, M.
  • 学会等名: 6th Global-COE International Symposium : New Horizons for Modern Science-Biology and Medicine at the Crossroads
  • 発表場所: Fukuoka, Japan
  • 年月日: 2010-08-19
• [図書] がん基盤生物学ー革新的シーズ育成に向けてー (2013)
  • 著者名/発表者名: 中山 敬一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 南山堂
• [図書] プロテオミクスが拓く細胞周期研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 松本雅記、中山敬一
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 共立出版,東京
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考] Department of Molecular and Cellular Biology
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index_en.html
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考] 九州大学生体防御医学研究所分子医科学分野
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.bioreg.kyushu-u.ac.jp/saibou/index.html
• [産業財産権] 癌の処置のための方法 (2014)
  • 発明者名: 中山敬一、三森功士
  • 権利者名: 中山敬一、三森功士
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-266001
  • 出願年月日: 2014-12-26