ニッチによるがん幹細胞制御機構の解析

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130004
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 須田 年生 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (60118453)
• 研究分担者: 田久保 圭誉 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (50502788) ; 永松 剛 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70453545) ; 生島 芳子 独立行政法人国際医療研究センター, その他部局等, 上級研究員 (00571366)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 171,470千円 (直接経費: 131,900千円、間接経費: 39,570千円); 2014年度: 31,070千円 (直接経費: 23,900千円、間接経費: 7,170千円); 2013年度: 32,500千円 (直接経費: 25,000千円、間接経費: 7,500千円); 2012年度: 33,930千円 (直接経費: 26,100千円、間接経費: 7,830千円); 2011年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2010年度: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円)
• キーワード: 癌幹細胞 / ニッチ / 活性酸素 / 血液腫瘍疾患 / 細胞周期 / CML / VE-カドヘリン / 低酸素 / IL-2Rα / 多発性骨髄腫 / Fbw / PO

研究成果の概要

造血幹細胞は細胞周期をゆっくりと回っている。この静止期性により、幹細胞は外界からのストレスを受けにくくなっていて、長期にわたる造血にもかかわらずその消耗を免れていると考えられる。幹細胞の静止期性は、内的および外的因子によって制御されている。我々は造血幹細胞の代謝を検討し、それらは低酸素性ニッチでHIF-1αを発現し、嫌気的代謝を営んでいることを見出した。HIF-1α欠損マウスの造血幹細胞は好気的代謝により、その静止期性を失い、消耗老化が進むことを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Heterogeneity and hierarchy of hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ema H, Morita Y, Suda T
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 42 号: 2 ページ: 74-82
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2013.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mortalin and DJ-1 coordinately regulate hematopoietic stem cell function through the control of oxidative stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tai-Nagara I, Matsuoka S, Ariga H, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 1 ページ: 41-50
  • DOI: 10.1182/blood-2013-06-508333
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The IL-2/CD25 Axis Maintains Distinct Subsets of Chronic M yeloid Leukemia-initiating Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi CI, Takubo K, Kobayashi H, Nakamura-Ishizu A, Honda H, Kataoka K, Kumano K, Akiyama H, Sudo T, Kurokawa M, Suda T.
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 16 ページ: 2540-2549
  • DOI: 10.1182/blood-2013-07-517847
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Telomerase Reverse Transcriptase Has an Extratelomeric Function in Somatic Cell Reprogramming (2014)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita T, Nagamatsu G, Saito S, Takubo K, Horimoto K, Suda T.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 289 号: 22 ページ: 15776-15787
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.536037
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jam1a-Jam2a interactions regulate haematopoietic stem cell fate through Notch signalling. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi I, Kobayashi-Sun J, Kim AD, Pouget C, Fujita N, Suda T, Traver D.
  • 雑誌名: Nature 巻: 512 号: 7514 ページ: 319-23
  • DOI: 10.1038/nature13623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Determining C-Myb protein levels can isolate functional hematopoietic stem cell subtypes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto H, Takeda N, Arai F, Hosokawa K, Garcia P, Suda T, Frampton J, Ogawa M
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 33 号: 2 ページ: 479-490
  • DOI: 10.1002/stem.1855
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurons limit angiogenesis by titrating VEGF in retina. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe K, Kobayashi S, Yamada T, Kurihara T, Tai-Nagara I, Miyamoto T, Mukouyama YS, Sato TN, Suda T, Ema M, Kubota Y
  • 雑誌名: Cell 巻: 159 号: 3 ページ: 584-596
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.09.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Megakaryocytes are essential for HSC quiescence through the production of thrombopoietin (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takubo K, Fujioka M, Suda T.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 454(2) 号: 2 ページ: 353-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic requirements for the maintenance of self-renewing stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito K and Suda T
  • 雑誌名: Nat Rev Mol Cell Biol 巻: 15 号: 4 ページ: 243-256
  • DOI: 10.1038/nrm3772
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The analysis, roles and regulation of quiescence in hematopoietic stem cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A, Takizawa H, Suda T.
  • 雑誌名: Development 巻: 141(24) 号: 24 ページ: 4656-66
  • DOI: 10.1242/dev.106575
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of drug candidate against prostate cancer from the aspect of somatic cell reprogramming. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Nagamatsu G, Saito S, Oya M, Suda T, Horimoto K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 8 ページ: 1017-1026
  • DOI: 10.1111/cas.12183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell aging and oxidative stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheong J-W, Nakamura-Ishizu A, Nitta E, Suda T
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 1 ページ: 88-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Opening the door for HIF1α tuning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takubo K and Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 123 号: 2 ページ: 151-152
  • DOI: 10.1182/blood-2013-11-536995
  • 査読あり
• [雑誌論文] OP9 bone marrow stroma cells differentiate into megakaryocytes and platelets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Y, Ono Y, Suzuki H, Arai F, Suda T, Murata M, Ikeda Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e58123-e58123
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0058123
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell niche: An interplay among a repertoire of multiple functional niches. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura-Ishizu A and Suda T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Acta 巻: 1830 号: 2 ページ: 2404-2409
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2012.08.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced Angptl/Tie2 signaling affects the differentiation and long-term repopulation ability of hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikushima YM. Arai F, Nakamura Y, Hosokawa K, Kubota Y, Hirashima M, Toyama H, Suda T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 130(1) 号: 1 ページ: 20-25
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.11.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of SAMD9L, an endosome fusion facilitator, causes myeloid malignancies in mice mimicking human diseases with monosomy 7. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamachi A
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 24 号: 3 ページ: 305-317
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2013.08.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleostemin is indispensable for the maintenance and genetic stability of hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Nitta E, Nagamatsu G, Ikushima YM, Hosokawa K, Arai F, Suda T
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 441 号: 1 ページ: 196-201
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.10.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2 regulates murine hematopoietic stem/progenitorcells directly via EP4 receptor and indirectly through mesenchymal progenitor cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ikushima YM. Arai F, Hosokawa K, Toyama H, Takubo K, Furuyashiki T, Narumiya S, Suda T
  • 雑誌名: Blood 巻: 121(11) 号: 11 ページ: 1995-2007
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437889
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of glycolysis by Pdk functions as a metabolic checkpoint for cell cycle quiescence in hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takubo K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 号: 1 ページ: 49-61
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of pluripotent stem cells by each of the known reprogramming factors from primordial germ cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 31 号: 3 ページ: 479-487
  • DOI: 10.1002/stem.1303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tracing the conversion process for primordial germ cells to pluripotent (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: Biol Reprod 巻: 86 号: 6 ページ: 182-182
  • DOI: 10.1095/biolreprod.111.096792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of N-cadherin in the regulation of HSPCs. (2012)
  • 著者名/発表者名: Arai F
  • 雑誌名: Ann NY Acad Sci 巻: 1266 ページ: 72-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] Optimal ratio of transcription factors for somatic cell reprogramming. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagamatsu G
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 43 ページ: 36273-36282
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.380683
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-cadherin(+) HSCs in fetal liver exhibit higher long-term bone marrow reconstitution activity than N-cadherin(-) HSCs.雑 誌 名 (2012)
  • 著者名/発表者名: Toyama H, Arai F, Hosokawa K, lkushima YM. Suda T
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 428(3) 号: 3 ページ: 354-359
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telomerase reverse transcriptase protects ATM-deficient hematopoietic stem cells from ROS-induced apoptosis through a telomere independent mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Nitta Eriko
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 号: 16 ページ: 4169-80
  • DOI: 10.1182/blood-2010-08-297390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and function of mouse tissue resident vascular precursors marked by myelin protein zero (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, Takubo K, Hirashima M, Nagoshi N, Kishi K, Sano K, Murakami M, Ema M, Omatsu Y, Takahashi S, Nagasawa T, Shibuya M, Okano H, Suda T
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 号: 5 ページ: 949-960
  • DOI: 10.1084/jem.20102187
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-derived cells serve : as pro-angiogenic macrophages but not endothelial cells in wound healing (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuno Y, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 5264-5272
  • 査読あり
• [雑誌論文] p57^<Kip2> and p27^<Kip1> cooperate to maintain hematopoietic stem cell quiescence through interaction with Hsc70 (2011)
  • 著者名/発表者名: Zou P, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 号: 3 ページ: 247-261
  • DOI: 10.1016/j.stem.2011.07.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoclasts are dispensable for haematopoietic stem cell maintenance and mobilization (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, et al
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 208 号: 11 ページ: 2175-2181
  • DOI: 10.1084/jem.20101890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation of hematopoietic stem cells in the hypoxic niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 号: 4 ページ: 298-310
  • DOI: 10.1016/j.stem.2011.09.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo maintenance of hematopoietic stem cells by quiescence induction through Fbxw7{alpha} overexpression. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iriuchishima H, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 117 ページ: 2373-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of tissue-resident vascular precursors in postnatal vascular development and tumor angiogenesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kubota Y, et al.
  • 雑誌名: JEM 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the HIF-1alpha level is essential for hematopoietic stem cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takubo K, et al.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 7 ページ: 391-402
  • NAID: 40018846661
  • 査読あり
• [学会発表] Pathways regulating stem cell homeostasis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Gordon Research Conferences- Stem Cells & Cancer
  • 発表場所: Ventura (USA)
  • 年月日: 2015-02-15 – 2015-02-20
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell niche: Hypoxia and ROS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Cell Symposia- Stem Cell Energetics
  • 発表場所: Berkeley (USA)
  • 年月日: 2014-12-09 – 2014-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoiesis under the stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: DiSCUSS- Cancer Stem Cells Symposium
  • 発表場所: Hannover (Germany)
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-17
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic control of hematopoietic stem cell function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: EMBO Conference-Stem Cells in Cancer and Regenerative Medicine-
  • 発表場所: Heidelberg (Germany)
  • 年月日: 2014-10-09 – 2014-10-12
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cells and niche cells under the stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Montreal (Canada)
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoiesis under the stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Hematopoiesis Meeting
  • 発表場所: Lund (Sweden)
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-25
  • 招待講演
• [学会発表] Niche regulation for hematopoietic stem cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 18th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Kyoto (Japan)
  • 年月日: 2014-04-14 – 2014-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cells in the hypoxic niche. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 発表場所: Breckenridge, Colorado, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoiesis under the stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Workshop
  • 発表場所: Maui, USA
  • 年月日: 2013-03-24
  • 招待講演
• [学会発表] A metabolic guide to stem cell homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Keystone Symposia: Hematopoiesis
  • 発表場所: Steamboat Springs, USA
  • 年月日: 2013-01-14
  • 招待講演
• [学会発表] Niche regulation for hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: 1st Shanghai International Workshop on Stem Cells in Cancer
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 招待講演
• [学会発表] Niche regulation for hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: 2013 Beijing International Workshop on Developmental Hematopoiesis
  • 発表場所: Beijing, China
  • 招待講演
• [学会発表] Niche regulation for hematopoietic stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The Bone Marrow Niche, Stem Cells, and Leukemia: Impact of Drugs, Chemicals, and the Environment
  • 発表場所: NY, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cells in the hypoxic niches. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The Hemato-Vascular System: Development and Disease
  • 発表場所: Baeza, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoiesis under the stress. (2013)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Collaborative Meeting of the European and the Spanish Societies for Gene and Cell Therapy Palacio Municipal de Congresos
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic regulation of hematopoietic stem cells during stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-08
  • 招待講演
• [学会発表] Metabolic regulation of HSCs during stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Stem Cells and Metabolism Conference
  • 発表場所: La Jolla, USA
  • 年月日: 2012-11-05
  • 招待講演
• [学会発表] Normal and abnormal niches for hematopoietic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 8th Annual Meeting of Korean Society for Stem Cell research
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2012-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of hematopietic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Nobel Conference ”Hematopoietic Stem Cells: From Basic to Regenerative Medicine”
  • 発表場所: Stockholm, Sweden
  • 年月日: 2012-06-18
  • 招待講演
• [学会発表] Glycolytic metabolism in hematopoietic stem cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: ICCSR 10th Annual Meeting
  • 発表場所: Yokohama, Japan
  • 年月日: 2012-06-13
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cells in the hypoxic niche. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 17th International Vascular Biology Meeting
  • 発表場所: Wiesbaden, Germany
  • 年月日: 2012-06-02
  • 招待講演
• [学会発表] The endosteal stem cell niche. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: ESH-EHA Scientific Workshop: Anti-Inflammatory Immune Modulatory Properties of MSCs
  • 発表場所: Cannes, France
  • 年月日: 2012-04-20
  • 招待講演
• [学会発表] Hematopoietic stem cell metabolism (2012)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, The life of a Stem Cell : From Birth to Death
  • 発表場所: Olympic Valley, USA
  • 年月日: 2012-03-14
• [学会発表] Niche for hematopoietic stem cells in bone marrow (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 2^<nd> Pacific Meeting for Angiogenesis and Lymphangiogenesis
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] Glycolytic metabolism of hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: 2011 Cold Spring Harbor Asia Conference : Cellular Programs and Reprogramming
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2011-10-26
• [学会発表] Regulation of quiescent hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: ISEH 40^<th> Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2011-08-27
• [学会発表] Regulation of quiescent hematopoietic stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: Heidelberg-Kyoto Joint Symposium "Crossing Boundaries : Stem Cells, Materials, and Mesoscopic Sciences"
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 2011-07-22
• [学会発表] Hypoxic niche for hematopoietic stem cells and cancer stem cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 52nd Spring Meeting of the Korean Society of Hematology
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2011-05-27
• [学会発表] Normal haematopoietic stem cells and the stem cell niche (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T
  • 学会等名: The 11^<th> International Symposium on Myelodysplastic Syndromes
  • 発表場所: Edinburgh, UK
  • 年月日: 2011-05-19
• [学会発表] Quiescence of stem cells in the hypoxic niche. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suda T, Takubo K
  • 学会等名: Gordon Research Conferences on Stem Cells & Cancer
  • 発表場所: Ventura, U.S.A.
• [図書] Stem Cells Volume 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheong J-W, et al.
  • 出版者: CRC Press, FL
• [図書] The Stem Cell Research Community, StemBook (2010)
  • 著者名/発表者名: Arai F, Suda T
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: StemBook, ed