癌幹細胞の自己複製と未分化性維持の分子メカニズムの解明

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 北林 一生 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (20261175)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 181,480千円 (直接経費: 139,600千円、間接経費: 41,880千円); 2014年度: 33,020千円 (直接経費: 25,400千円、間接経費: 7,620千円); 2013年度: 34,450千円 (直接経費: 26,500千円、間接経費: 7,950千円); 2012年度: 35,880千円 (直接経費: 27,600千円、間接経費: 8,280千円); 2011年度: 35,620千円 (直接経費: 27,400千円、間接経費: 8,220千円); 2010年度: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)
• キーワード: 白血病 / がん幹細胞 / 分子標的治療 / cancer stem cells / isocitrate dehydrogenase / acute myeloid leukemia / MOZ / MOZ-TIF2 / HoxA9 / M-CSFR / C-Kit / stem cells / 幹細胞 / PU.1 / チロシンキナーゼ阻害剤

研究成果の概要

急性骨髄性白血病の幹細胞の維持に必要な経路として、HoxA9、M-CSFR、c-Kitの３つの経路を見出し、これらの発現はそれぞれBRPF1, PU.1及びc-MYBにより制御されることを明らかにした。これらの経路を遮断することにより、白血病が治癒した。これらの発見は、これらの経路が治療の良い標的となることを示している。

研究成果

• [雑誌論文] IDH2 and NPM1 Mutations Cooperate to Activate Hoxa9/Meis1 and Hypoxia Pathways in Acute Myeloid Leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawara Y, Katsumoto T, Aikawa Y, Shima Y, Kagiyama Y, Soga T, Matsunaga H, Seki T, Araki K, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 号: 10 ページ: 2005-2016
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2200
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential role of PU.1 in maintenance of mixed lineage leukemia-associated leukemic stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Yamagata K, Katsumoto T, Shima Y, Shino M, Stanley ER, Cleary ML, Akashi K, Tenen DG, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 3 ページ: 227-236
  • DOI: 10.1111/cas.12593
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Bromodomain-PHD finger protein 1 is critical for leukemogenesis associated with MOZ-TIF2 fusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Yamagata K, Aikawa Y, Shino M, Koseki H, Shimada H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: Int. J. Hematol. 巻: 99 号: 1 ページ: 21-31
  • DOI: 10.1007/s12185-013-1466-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of PML nuclear body disruption in APL: PML-RARa inhibits PML oligomerization and its phosphorylation restores PML NBs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima Y
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 14 ページ: 4278-4288
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3814
  • 査読あり
• [雑誌論文] PML mediates glioblastoma resistance to mammalian target of rapamycin (mTOR)-targeted therapies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwanami A
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 11 ページ: 4339-4344
  • DOI: 10.1073/pnas.1217602110
  • 査読あり
• [雑誌論文] MOZ increases p53 acetylation and premature senescence through its complex formation with PML. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rokudai S
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 110 号: 10 ページ: 3895-3900
  • DOI: 10.1073/pnas.1300490110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interactomic approach for evaluating nucleophosmin-binding proteins as biomarkers for Ewing's sarcoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Haga A
  • 雑誌名: Electrophoresis 巻: 34 号: 11 ページ: 1670-1678
  • DOI: 10.1002/elps.201200661
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of AML1/RUNX1 in T-cell malignancy induced by loss of p53. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104
  • 査読あり
• [雑誌論文] β-catenin inhibits promyelocytic leukemia protein tumor suppressor function in colorectal cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Satow R
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 142 号: 3 ページ: 572-581
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.11.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deregulated transcription factors in leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shima Y, Kitabayashi I
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 28 ページ: 18251-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Hbo1-Brd1/Brpf2 complex is responsible for global acetylation of H3K14 and required for fetal liver erythropoiesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Mishima Y, et al
  • 雑誌名: Blood 巻: 118 ページ: 2443-2453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteolytically cleaved MLL subunits are susceptible to distinct degradation pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, et al
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 124 ページ: 2208-2219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, et al.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 28 ページ: 18251-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] PU.1-mediated upregulation of M-CSFR is critical for leukemia stem cell potential induced by MOZ-TIF2. (2010)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, et al.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 16 ページ: 580-585
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Higher-Order Complex Containing AF4 and ENL Family Proteins with P-TEFb Facilitates Oncogenic and Physiologic MLL-Dependent Transcription. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama A, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 17 ページ: 198-212
  • 査読あり
• [学会発表] Epigenetic regulation of stem cells in acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞成立と維持における変異型IDHの役割と治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution of stem cells and therapeutic strategy in acute myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Critical pathways for maintenance of stem cells in acute myeloid leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kitabayashi I
  • 学会等名: 日本血液学会
  • 発表場所: 京都国際会館
  • 年月日: 2012-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] Pathways critical for maintenance of stem cells in leukemias (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Pathways critical for maintenance of stem cells in leukemias (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Establishment and maintenance of cancer stem cells in MOZ leukemia (2011)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: USA-Japan Cooperative Cancer Research Workshop
  • 発表場所: 神奈川県葉山市
  • 年月日: 2011-02-24
• [学会発表] Regulation of transcription factors GATA1 and GATA2 by histone acetyltransferase MOZ (2010)
  • 著者名/発表者名: 北林一生
  • 学会等名: 5th International Symposium on GATA factors
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2010-11-17
• [産業財産権] 変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのイソキサゾール誘導体 (2014)
  • 発明者名: 北林一生、小川原陽子、他７名
  • 権利者名: 北林一生、小川原陽子、他７名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-203475
  • 出願年月日: 2014-10-01
• [産業財産権] マウスAMLモデルを用いたイソクエン酸デヒドロゲナーゼ変異体活性の評価システム (2013)
  • 発明者名: 北林一生、小川原陽子
  • 権利者名: 北林一生、小川原陽子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-230472
  • 出願年月日: 2013-11-06