人工癌幹細胞を用いた治療抵抗性克服戦略の開発

• 研究領域: 癌幹細胞を標的とする腫瘍根絶技術の新構築
• 研究課題/領域番号: 22130007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80264282)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 171,470千円 (直接経費: 131,900千円、間接経費: 39,570千円); 2014年度: 31,070千円 (直接経費: 23,900千円、間接経費: 7,170千円); 2013年度: 32,500千円 (直接経費: 25,000千円、間接経費: 7,500千円); 2012年度: 33,930千円 (直接経費: 26,100千円、間接経費: 7,830千円); 2011年度: 33,670千円 (直接経費: 25,900千円、間接経費: 7,770千円); 2010年度: 40,300千円 (直接経費: 31,000千円、間接経費: 9,300千円)
• キーワード: 発がん / がん微小環境 / 幹細胞 / 癌幹細胞 / 骨肉腫 / IGF / 脂肪細胞 / 分化 / マクロファージ / 細胞 / 癌 / 増殖 / 抗癌剤 / 代謝

研究成果の概要

申請者は、人工癌幹細胞（induced cancer stem cells: iCSC）技術を基盤にし、癌幹細胞の体内での挙動の解析、癌幹細胞と非癌幹細胞との相互作用の解析を行い、それらを制御・構成する分子の同定と阻害化合物の探索を行い、最終的に癌幹細胞の治療抵抗性を克服する戦略をデザインすることを目的として研究を行った。その結果、①骨肉腫において腫瘍形成能を決定づける因子としてImp3を同定し、②治療によって癌幹細胞が抵抗性を発揮する際、IGFシグナルが重要であること、更に③癌幹細胞におけるCD44vの発現は、活性酸素の蓄積を抑制し、腫瘍の増大と治療抵抗性を促進することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] TSPAN2 Is Involved in Cell Invasion and Motility during Lung Cancer Progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Otsubo C, Otomo R, Miyazaki M, Matsushima-Hibiya Y, Kohno T, Iwakawa R, Takeshita F, Okayama H, Ichikawa H, Saya H, Kiyono T, Ochiya T, Tashiro F, Nakagama H, Yokota J and Enari M
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 号: 2 ページ: 527-538
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of CD24 is associated with HER2 expression and supports HER2-Akt signaling in HER2-positive breast cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosonaga M, Arima Y, Sugihara E, Kohno N and Saya H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 号: 7 ページ: 779-787
  • DOI: 10.1111/cas.12427
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A human cancer xenograft model utilizing normal pancreatic duct epithelial cells conditionally transformed with defined oncogenes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Inagawa Y, Yamada K, Yugawa T, Ohno SI, Hiraoka N, Esaki M, Shibata T, Aoki K, Saya H and Kiyono T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 35 号: 8 ページ: 1840-1846
  • DOI: 10.1093/carcin/bgu112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated analysis identifies different metabolic signatures for tumor-initiating cells in a murine glioblastoma model (2014)
  • 著者名/発表者名: Saga I, Shibao S, Okubo J, Osuka S, Kobayashi Y, Yamada S, Fujita S, Urakami K, Kusuhara M, Yoshida K, Saya H, Sampetrean O
  • 雑誌名: Neuro Oncol. 巻: 16 号: 8 ページ: 1048-1056
  • DOI: 10.1093/neuonc/nou096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functional analysis of a novel glioma antigen, EFTUD1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Iizuka Y, Ohta S, Takahashi S, Nakamura K, Saya H, Yoshida K, Kawakami Y and Toda M
  • 雑誌名: Neuro-Oncol 巻: 16 ページ: 1618-1629
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A stem cell medium containing neural stimulating factor induces a pancreatic cancer stem-like cell-enriched population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Yoshimura K, Yoshikawa K, Tsunedomi R, Shindo Y, Matsukuma S, Maeda N, Kanekiyo S, Suzuki N, Kuramasu A, Sonoda K, Tamada K, Kobayashi S, Saya H, Hazama S and Oka M
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 45 号: 5 ページ: 1857-1866
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2603
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M and Okada Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136 号: 7 ページ: 1504-1514
  • DOI: 10.1002/ijc.29137
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF2 Preserves Osteosarcoma Cell Survival by Creating an Autophagic State of Dormancy That Protects Cells against Chemotherapeutic Stress (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Sugihara E, Yamaguchi-Iwai S, Tamaki S, Koyama Y, Kamel W, Ueki A, Ishikawa T, Chiyoda T, Osuka S, Onishi N, Ikeda H, Kamei J, Matsuo K, Fukuchi Y, Nagai T, Toguchida J, Toyama Y, Muto A, Saya H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 22 ページ: 6531-6541
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0914
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impacts of CD44 knockdown in cancer cells on tumor and host metabolic systems revealed by quantitative imaging mass spectrometry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohmura M, Hishiki T, Yamamoto T, Nakanishi T, Kubo A, Tsuchihashi K, Tamada M, Toue S, Kabe Y, Saya H and Suematsu M
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: pii: S1089-8603 ページ: 495-499
  • DOI: 10.1016/j.niox.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TNF-a/TNFR1 signaling promotes gastric tumorigenesis through induction of Noxo1 and Gna14 in tumor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Ishikawa T, Yoshida GJ, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3820-3829
  • DOI: 10.1038/onc.2013.356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD44s signals the acquisition of the mesenchymal phenotype required for anchorage-independent cell survival in hepatocellular carcinoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okabe H, Ishimoto T, Mima K, Nakagawa S, Hayashi H, Kuroki H, Imai K, Nitta H, Saito S, Hashimoto D, Chikamoto A, Ishiko T, Watanabe M, Nagano O, Beppu T, Saya H and Baba H
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 958-66
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of MKL1 via actin cytoskeleton dynamics drives adipocyte differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobusue H
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 5 号: 1 ページ: 3368-3368
  • DOI: 10.1038/ncomms4368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inversed relationship between CD44 variant and c-Myc due to oxidative stress-induced canonical Wnt activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshida GJ and Saya H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 443 号: 2 ページ: 622-627
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.12.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ink4a/Arf –/– and HRAS(G12V) transform mouse mammary cells into triple-negative breast cancer containing tumorigenic CD49f – quiescent cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kai K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 4 ページ: 440-448
  • DOI: 10.1038/onc.2012.609
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional role of CD44v-xCT system in the development of spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia (2013)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Ishimoto T, Seishima R, Tsuchihashi K, Yoshikawa M, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 10 ページ: 1323-9
  • DOI: 10.1111/cas.12236
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFα promotes osteosarcoma progression by maintaining tumor cells in an undifferentiated state. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: Epub ahead of print 号: 33 ページ: 4236-4241
  • DOI: 10.1038/onc.2013.545
  • 査読あり
• [雑誌論文] In vivo pH monitoring using boron doped diamond microelectrode and silver needles: Application to stomach disorder diagnosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fierro S, Seishima R, Nagano O, Saya H and Einaga Y
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 3257-3257
  • DOI: 10.1038/srep03257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Complexity of cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 132(6): 号: 6 ページ: 1249-1259
  • DOI: 10.1002/ijc.27961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox regulation in stem-like cancer cells by CD44 variant isoforms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagano O, Okazaki S, Saya H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 44 ページ: 5191-5198
  • DOI: 10.1038/onc.2012.638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of HRASG12V Transgenic Medaka as a Stable Tumor Model for In Vivo Screening of Anticancer Drugs. (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaki Y, Hosokai H, Mizuguchi Y, Fukamachi S, Shimizu A, Saya H
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 1 ページ: e54424-e54424
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054424
  • 査読あり
• [雑誌論文] xCT Inhibition Depletes CD44v-Expressing Tumor Cells That Are Resistant to EGFR-Targeted Therapy in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa M, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Yae T, Motohara T, Sugihara E, Onishi N, Masuko T, Yoshizawa K, Kawashiri S, Mukai M, Asoda S, Kawana H, Nakagawa T, Saya H, Nagano O
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73(6) 号: 6 ページ: 1855-1866
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3609-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twist2 functions as a tumor suppressor in murine osteosarcoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alternative splicing of CD44 mRNA by ESRP1 enhances lung colonization of metastatic cancer cell. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yae T, Tsuchihashi K, Ishimoto T, Motohara T, Yoshikawa M, Yoshida GJ, Wada T, Masuko T,Mogushi K, Tanaka H, Osawa T, Kanki Y, et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6;3 号: 1 ページ: 883-883
  • DOI: 10.1038/ncomms1892
  • 査読あり
• [雑誌論文] Up-regulation of imp3 confers in vivo tumorigenicity on murine osteosarcoma cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ueki A, Shimizu T, Masuda K, Yamaguchi SI, Ishikawa T, Sugihara E, Onishi N, Kuninaka S, Miyoshi K, Muto A, Toyama Y, Banno K, Aoki D, Saya H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(11) 号: 11 ページ: e50621-e50621
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0050621
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reactive Oxygen Species-Induced Autophagic Degradation of Helicobacter pylori CagA Is Specifically Suppressed in Cancer Stem-like Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsugawa H, Suzuki H, Saya H, Hatakeyama M, Hirayama T, Hirata K, Nagano 0, Matsuzaki J, et al.
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 12 号: 6 ページ: 764-777
  • DOI: 10.1016/j.chom.2012.10.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modulation of glucose metabolism by CD44 contributes to antioxidant status and drug resistance in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Tamada, et al
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 72 号: 6 ページ: 1438-1448
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-3024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fibroblast Growth Factor-2 Is an Important Factor that Maintains Cellular Immaturity and Contributes to Aggressiveness of Osteosarcoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T., et al
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 10(3) 号: 3 ページ: 454-468
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-11-0347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ink4a and Arf are crucial factors in the determination of the cell of origin and the therapeutic sensitivity of Myc-induced mouse lymphoid tumor (2012)
  • 著者名/発表者名: Sugihara E, Saya H, et al
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (印刷中) 号: 23 ページ: 2849-2861
  • DOI: 10.1038/onc.2011.462
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKX2.2 suppresses self renewal of glioma-initiating cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Muraguchi T, Saya H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 1135-1145
  • 査読あり
• [雑誌論文] The cell cycle regulator Cdh1 controls the pool sizes of hematopoietic stem cells and mature lineage progenitors by protecting from genotoxic stress. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Saya H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci
  • NAID: 10029293305
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD44 variant regulates redox status in cancer cells by stabilizing the xCT subunit of system xc- and thereby promotes tumor growth. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishimoto T, Saya H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 19 ページ: 387-400
  • 査読あり
• [雑誌論文] c-MYC overexpression with loss of Ink4a/Arf transforms bone marrow stromal cells into osteosarcoma accompanied by loss of adipogenesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Saya H, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 29 ページ: 5687-5699
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD44 as a cell surface marker for Muller glia precursor cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinoe T, Saya H, et al.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 115 ページ: 1633-1642
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mad2 targets the mitotic kinesin MKlp2 and inhibits its kinesin function required for cytokinesis. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lee SH, Saya H, et al.
  • 雑誌名: J Cell Biol 巻: 191 ページ: 1069-1077
  • 査読あり
• [学会発表] Regulation of cell differentiation by actin dynamics and its application in cancer treatment. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: Aichi Cancer Center 50th Anniversary International Symposium.
  • 発表場所: Aichi Cancer Center, Nagoya
  • 年月日: 2015-03-13 – 2015-03-14
• [学会発表] 骨肉腫幹細胞の性状解析と分化制御による治療戦略の考案 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐谷秀行
  • 学会等名: 第56回日本小児血液・がん学会学術集会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター、岡山
  • 年月日: 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞を標的とした治療戦略 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐谷秀行
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン仙台、仙台
  • 年月日: 2014-06-25
  • 招待講演
• [学会発表] Roles of CD44 in cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: The American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 招待講演
• [学会発表] Novel therapeutic strategies for cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of Korean Cancer Association.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] CD44 and gastric epithelial stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hideyuki Saya
  • 学会等名: 6th Annual Scientific Meeting, Singapore Gastric Cancer Consortium.
  • 発表場所: Singapore
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic strategies for targeting cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐谷秀行
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Redox regulation of cancer cells by CD44v, a marker for cancer stem cell. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ｈｉｄｅｙｕｋｉ Ｓａｙａ
  • 学会等名: The 86th Annual Meeting of The Japanese Biochemical Society
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Novel strategies for targeting cancer stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saya H
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanes Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii，米国
  • 招待講演
• [学会発表] A novel therapeutic approach targeting the CD44 variant functions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Saya H
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Role of CD44 in cancer stem cells and metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Saya H
  • 学会等名: 8^<th> International Symposium on Minmal Residual Cancer
  • 発表場所: Osaka International Convention Center, Osaka(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] Role of CD44 in Cancer Stem Cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Saya H
  • 学会等名: The 29^<th> Nagoya International Cancer Treatment Symposium.
  • 発表場所: 愛知がんセンター(愛知県)
  • 年月日: 2011-02-11
• [備考] 慶應義塾大学医学部先端医科学研究所
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考] 慶應義塾大学 医学部 先端医科学研究所 遺伝子制御研究部門
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [備考]
  • URL: http://www.genereg.jp/
• [産業財産権] がん幹細胞の増殖抑制剤および細胞内活性酸素蓄積誘導剤 (2014)
  • 発明者名: 永野修、佐谷秀行、岡崎章悟
  • 権利者名: 永野修、佐谷秀行、岡崎章悟
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-01-29
• [産業財産権] 抗腫瘍剤 (2011)
  • 発明者名: 佐谷秀行、永野修、益子高、丹羽眞一郎
  • 権利者名: 学校法人慶應義塾、学校法人近畿大学、リンク・ジェノミクス(株)
  • 出願年月日: 2011-01-13