ヒストン修飾酵素の欠損による転写疾患とゲノム機能調節

• 研究領域: ゲノム複製・修復・転写のカップリングと普遍的なクロマチン構造変換機構
• 研究課題/領域番号: 22131003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 千葉大学 (2014-2015); 大阪大学 (2010-2013)
• 研究代表者: 青田 聖恵 (浦聖恵 / 浦 聖恵) 千葉大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (80289363)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 77,870千円 (直接経費: 59,900千円、間接経費: 17,970千円); 2014年度: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円); 2013年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2012年度: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2011年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2010年度: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)
• キーワード: ヒストンメチル化 / 転写 / DNA損傷修復 / B細胞分化 / H3K36me / Whsc1 / クロマチン / DNA修復 / B細胞 / V(D)J組み換え / 免疫グロブリン遺伝子座 / DNA損傷応答 / ヒストンH3 / トポイソメラーゼI / リンパ細胞 / 4-p症候群 / ヒストン / ES細胞 / MEF細胞 / Tip60

研究成果の概要

転写活性領域にはヒストンH3K36メチル化が種を越えて集積している。そのヒストン修飾を担う酵素の一つであるWhsc1は転写因子とともにDNA損傷応答因子と複合体を形成する。しかし通常のDNA損傷応答因子と異なってDNA切断部位への集積は認められない。そこで転写とDNA切断修復が共役して細胞分化が進むB細胞でWhsc1の機能解析を行ったところ、Whsc1欠損によりV(D)J組み換え異常によってB細胞分化が抑制されることが明らかになった。この結果は、転写活性領域に誘導されるDNA損傷修復にH3K36メチル化酵素Whsc1が機能する新規のクロマチン制御制御機構の存在を示す。

研究成果

• [国際共同研究] King’s College London(英国)
• [雑誌論文] Auditory hair cell defects as potential cause for sensorineural deafness in Wolf-Hirschhorn syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: 15.Ahmed M., Ura K. and Streit A.
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 6 ページ: 1027-1035
  • DOI: 10.1242/dmm.019547
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TBP-like protein (TLP) interferes with Taspase1-mediated processing of TFIIA and represses TATA box gene expression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Isogai M, Maeda R, Ura K, Tamura T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 43 号: 13 ページ: 6285-6298
  • DOI: 10.1093/nar/gkv576
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] An epigenetic switch is crucial for spermatogonia to exit the undifferentiated state toward a Kit-positive identity (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakawa, T., Yaman-Deveci, R., Tomizawa, S., Kamizato, Y., Nakajima, K., Sone, H., Sato, Y., Sharif, J., Yamashita, A., Takada-Horisawa, Y., Yoshida, S., Ura, K., Muto, M., Koseki, H., Suda, T., and Ohbo, K.
  • 雑誌名: Development 巻: 140 号: 17 ページ: 3565-3576
  • DOI: 10.1242/dev.094045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WHSC1 links transcription elongation to HIRA-mediated histone H3.3 deposition in activated genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sarai N., Nimura K., Tamura T., Kanno T., Patel M.C., Heightman T. D., Ura K. and Ozata K.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 32 号: 17 ページ: 2392-2406
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of histone H4 lysine 20 methylation on 53BP1 responses to chromosomal double strand breaks. (2012)
  • 著者名/発表者名: Andrea H., Yinghua G., Anbazhagan R., Kiyoe U., Gunnar S., Anyong X., Jagesh S. and Ralph S.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7 号: 11 ページ: e49211-e49211
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0049211
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3b preferentially associates with condensed chromatin (2011)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K., Nimura K., Ura K., Kaneda Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 39 号: 3 ページ: 874-888
  • DOI: 10.1093/nar/gkq870
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 3b preferentially associates with condensed chromatin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kashiwagi K., Nimura K., Ura K., Kaneda Y.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 39 ページ: 876-888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone methyltransferases : regulation of transcription and contribution to human disease. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nimura K., Ura K., Kaneda Y.
  • 雑誌名: J.Mol.Med 巻: 88 ページ: 1213-1220
  • 査読あり
• [学会発表] ヒストンH3K36メチル化酵素による転写活性領域のゲノム維持 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浦 聖恵
  • 学会等名: がん支援 公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京都、千代田区
  • 年月日: 2015-01-27
  • 招待講演
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase controls the programmed DNA-damage response (2015)
  • 著者名/発表者名: Ura K.
  • 学会等名: the 5th meeting of the Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
  • 発表場所: バンガロール、インド
  • 年月日: 2015-01-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase controls the programmed DNA-damage response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ura K.
  • 学会等名: 5th US-Japan DNA Repair Meeting
  • 発表場所: 徳島県、鳴門
  • 年月日: 2014-10-28
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase controls the programmed DNA-damage response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ura K.
  • 学会等名: Gordon Research Conference
  • 発表場所: USA, Waltham
  • 年月日: 2014-06-08
  • 国際学会
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase Whsc1 control the programmed DNA-damage response (2014)
  • 著者名/発表者名: Kiyoe Ura
  • 学会等名: International conference, Replication, Repair and Transcription
  • 発表場所: Kyoto
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase Whsc1 controls the programmed DNA-damage response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyoe Ura.
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会、シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] クロマチン高次構造上における相同組換え反応の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 町田晋一、高久誉大、小林航、越阪部晃永、立和名博昭、鈴木秀和、浦聖恵、井倉正枝、井倉毅、田代聡、胡桃坂仁志
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Histone H3 lysine 36 methyltransferase Whsc1 controls the programmed DNA-damage response during V(D)J recombination. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyoe Ura, Takafumi Yokota, Makiko Kajio, Atsushi Iwama and Yasufumi Kaneda.
  • 学会等名: The 8th 3R Symposium
  • 発表場所: Awaji
  • 年月日: 2012-11-25
• [学会発表] Regulation and Function of Histone Diversity in Development Gene Regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiyoe Ura
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Mapping of DNaseI hypersensitive sites reveals hyperdynamic chromatin in pluripotent ES cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiyoe Ura
  • 学会等名: FASEB, Transcription and chromatin
  • 発表場所: USA
  • 年月日: 2011-07-31
• [学会発表] Regulation and Function of Histone Diversity in Development and Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 第11回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 大阪(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-08
• [学会発表] ヒストンの多種多様性を介したエピジェネティク制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会シンポジウム
  • 発表場所: 熊本(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] 再構成クロマチンから疾患モデルマウスを用いたヒストン多種多様性の生物学的意義の探求 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 構造エピジェゲノム研究会第3回ワークショップ
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-25
• [学会発表] ヒストンH3K36メチル化酵素異常による転写疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 農芸化学会2011年度大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-28
• [学会発表] Regulation and Function of Histone Diversity in Development and Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: CDB Symposium 2110
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-03-15
• [学会発表] 転写制御の根底にあるクロマチンダイナミクスを創る (2010)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 細胞を創る研究会3.0
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2010-11-13
• [学会発表] ヒストンH3K36メチル化酵素による転写制御と疾患 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 日本分子生物学会第10回春期シンポジウム
  • 発表場所: 松島(招待講演)
  • 年月日: 2010-06-07
• [学会発表] ヒストンH3K36メチル化酵素による転写制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: 核ダイナミクス研究会
  • 発表場所: 修善寺
  • 年月日: 2010-05-27
• [学会発表] A histone H3 lysine 36 trimethyltransferase linkes developmental transcription factors to Wolf-Hirschhorn syndrome. (2010)
  • 著者名/発表者名: 浦聖恵
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Chromatin structure and function
  • 発表場所: USA.Smithfield