発がんとがん治療に影響を与えるクロマチンリモデリングの制御機構

• 研究領域: ゲノム複製・修復・転写のカップリングと普遍的なクロマチン構造変換機構
• 研究課題/領域番号: 22131006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 河野 隆志 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
• 研究分担者: 荻原 秀明 国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (40568953)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 103,740千円 (直接経費: 79,800千円、間接経費: 23,940千円); 2014年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円); 2012年度: 21,320千円 (直接経費: 16,400千円、間接経費: 4,920千円); 2011年度: 21,060千円 (直接経費: 16,200千円、間接経費: 4,860千円); 2010年度: 21,710千円 (直接経費: 16,700千円、間接経費: 5,010千円)
• キーワード: 合成致死 / クロマチン制御 / がん治療 / 遺伝子融合 / がん / クロマチンリモデリング / ヒストンアセチル化 / DNA切断修復 / 発がん / ヒストン修飾 / 非相同末端結合 / CBP/p300蛋白質 / SWI/SNF複合体 / クロマチン修飾

研究成果の概要

がん化におけるクロマチン制御異常の意義を明らかにし、その異常を利用した新たながん治療法を考案することを目的とした。独自に構築した非相同末端結合修復アッセイ系を用い、CBP/p300によるヒストンアセチル化がBRGを含むSWI/SNF複合体のDNA切断部位への集積を促すという修復開始の機構を明らかにした。肺発がんを促すRETがん遺伝子融合の発生をもたらす、DNA切断と誤った修復の機序を明らかにした。ドライバーがん遺伝子異常のない肺がんではクロマチン制御遺伝子BRG1の欠損がしばしば生じており、当該がんの合成致死治療標的としてBRG1パラログのBRM-ATPaseが有望であることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] SWI/SNF factors required for cellular resistance to DNA damage include ARID1A and ARID1B and show interdependent protein stability (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe R, Ui A, Kanno S-I, Ogiwara H, Nagase T, Kohno T, and Yasui A.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 9 ページ: 2465-2475
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3608
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Proposal for a synthetic lethality therapy using the paralog dependence of cancer cells-response (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 74 号: 17 ページ: 4948-4949
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-0674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of LKB1-AMPK signaling in non-homologous end joining. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ui A, Ogiwara H, Nakajima S, Kanno S-I, Watanabe R, Harata M, Okayama H, Harris CC, Yokota J, Yasui A and Kohno T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 13 ページ: 1640-1648
  • DOI: 10.1038/onc.2013.125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C646, a selective small molecule inhibitor of histone acetyltransferase p300, radiosensitizes lung cancer cells by enhancing mitotic catastrophe. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Komachi M, Ogiwara H, Amornwichet N, Saitoh Y, Torikai K, Kubo N, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Radiother Oncol 巻: 111 号: 2 ページ: 222-227
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2014.03.015
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular mechanisms underlying oncogenic RET fusion in lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mizukami T, Shiraishi K, Shimada Y, Ogiwara H, Tsuta K, Ichikawa H, Sakamoto H, Kato M, Shibata T, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: J Thoracic Oncol 巻: 9 号: 5 ページ: 622-630
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000135
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carbon-Ion Beam Irradiation Kills X-Ray-Resistant p53-Null Cancer Cells by Inducing Mitotic Catastrophe (2014)
  • 著者名/発表者名: Amornwichet N, Oike T, Shibata A, Ogiwara H, Tsuchiya N, Yamauchi M, Saitoh Y, Sekine R, Isono M, Yoshida Y, Ohno T, Kohno T, Nakano T
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: e115121-e115121
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115121
  • NAID: 120006986291
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chromatin-regulating proteins as targets for cancer therapy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Amornwichet N, Nakano T, Kohno T.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 55 号: 4 ページ: 613-628
  • DOI: 10.1093/jrr/rrt227
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A synthetic lethality-based strategy to treat cancers harboring a genetic deficiency in the chromatin remodeling factor BRG1. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Tominaga Y, Ito K, Ando O, Tsuta K, Mizukami T, Shimada Y, Isomura H, Komachi M, Furuta K, Watanabe SI, Nakano T, Yokota J, Kohno T
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 17 ページ: 5508-5518
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-4593
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin suppresses multiple DNA damage response pathways and has potency as a sensitizer to PARP inhibitor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Ui A, Shiotani B, Zou L, Yasui A, Kohno T
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 号: 11 ページ: 2486-2497
  • DOI: 10.1093/carcin/bgt240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivating mutations in SWI/SNF chromatin remodeling genes in human cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 43 号: 9 ページ: 849-855
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt101
  • 査読あり
• [雑誌論文] CBP and p300 histone acetyltransferases contribute to homologous recombination by transcriptionally activating the BRCA1 and RAD51 genes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 12 ページ: e52810-e52810
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0052810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Garcinol, a histone acetyltransferase inhibitor, radiosensitizes cancer cells by inhibiting non-homologous end joining. (2012)
  • 著者名/発表者名: Oike T
  • 雑誌名: Int J Radiat Oncol Biol Phys 巻: 84(3) 号: 3 ページ: 815-821
  • DOI: 10.1016/j.ijrobp.2012.01.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] A genome-wide association study identifies two new susceptibility loci for lung adenocarcinoma in the Japanese population (2012)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K, Kunitoh H, Daigo Y, Takahashi A, Goto K, Sakamoto H, Ohnami S, Shimada Y, Ashikawa K, Saito A, Watanabe S, Tsuta K, Kamatani N, Yoshida T, Nakamura Y, Yokota J, Kubo M, Kohno T
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 44 号: 8 ページ: 900-903
  • DOI: 10.1038/ng.2353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms underlying lung cancer susceptibility and therapeutic response (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 雑誌名: Genes and Environment 巻: 34 ページ: 94-100
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-380890-5.00002-8
  • ISBN: 9780123808905
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential factors for incompatible DNA end joining at chromosomal DNA double strand breaks in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 12 ページ: e28756-e28756
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0028756
  • 査読あり
• [雑誌論文] PALF acts as both a single-stranded DNA endonuclease and a single-stranded DNA 3'-exonuclease and can participate in DNA end joining in abiochemical system (2011)
  • 著者名/発表者名: Li S, et al
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 42 ページ: 36368-36377
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.287797
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone acetylation by CBP and p300 at double strand break sites facilitates SWI/SNF chromatin remodeling and the recruitment of non-homologous end joining factors. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara, H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 2135-2146
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ACF1 complex is required for DNA double-strand break repair in human cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Lan L
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 40 ページ: 976-987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of DNA Repair gene polymorphisms with response to platinum-based doublet chemotherapy in non-small cell lung cancer patients. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi K
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 28 ページ: 4945-4952
  • 査読あり
• [学会発表] Personalized medicine of lung cancer using RET oncogene fusion and SWI/SNF chromatin remodeling deficiency (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Oike T, Mizukami T, Saito M, Shiraishi K, Kohno T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] Synthetically lethality-based therapy targeting a paralogous gene in cancer cells with chromatin regulating gene deficiencies (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Oike T, Kohno T
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-27
• [学会発表] Synthetic lethality-based treatment strategy for cancers deficient in chromatin remodeling factor BRG1 (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Oike, Hideaki Ogiwara, Yuichi Tominaga, Kentaro Ito, Koji Tsuta, Tatsuji Mizukami, Yoko Shimada, Hisanori Isomura, Mayumi Komachi, Koh Furuta, Shun-ichi Watanabe, Takashi Nakano, JunYokota, Takashi Kohno
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-09-25 – 2015-09-27
• [学会発表] RET fusion gene and chromatin remodeling genes: personalized therapy of lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 学会等名: 第52回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2015-08-28 – 2015-08-30
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子融合とクロマチン制御遺伝子欠損を標的とした個別化肺がん治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 平成26年度「がん研究分野の特性等を踏まえた支援活動」公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-27 – 2015-01-28
  • 招待講演
• [学会発表] Personalized medicine of lung cancer using RET oncogene fusion and SWI/SNF chromatin remodeling deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H, Kohno T
  • 学会等名: 第５回日米修復会議
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-10-28 – 2014-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Personalized medicine of lung cancer using RET oncogene fusion and SWI/SNF deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno,Hideaki Ogiwara,
  • 学会等名: International Conference 2014: Replication, repair and transcription
  • 発表場所: Kyoto Univ, Kyoto
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子情報に基づいた肺がんの個別化医療拡大の試み (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 第15回癌治療増感研究シンポジウム
  • 発表場所: 奈良市
  • 年月日: 2013-02-09
  • 招待講演
• [学会発表] Personalized Medicine of Lung Adenocarcinoma Based on Genetic Alterations (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno,Hideaki Ogiwara, Tatsuji Mizukami
  • 学会等名: The International Kick-Off Symposium for Atomic Bomb Disease Institute at Nagasaki University
  • 発表場所: Nagasaki Univ, Nagasaki
  • 招待講演
• [学会発表] RET fusion and chromatin remodeling genes: translation to lung cancer medicine (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno
  • 学会等名: CURELUNG PMB meeting 2013
  • 発表場所: Cologne University, Cologne, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] CBP and p300 histone acetyltransferases contribute to homologous recombination by transcriptionally activating the BRCA1 and RAD51 genes (2012)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] DNA double strand break repair and chromatin remodeling (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 学会等名: The 25th International Symposium Foundation for Promotion of Cancer Research
  • 発表場所: 東京都中央区
  • 年月日: 2012-12-06
  • 招待講演
• [学会発表] Nonhomologous end joining: Its implication in carcinogenesis and as a target for cancer therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno T
  • 学会等名: US-Japan DNA repair meeting
  • 発表場所: Virginia, USA
  • 年月日: 2012-04-11
  • 招待講演
• [学会発表] 発がんに関わるDNA切断修復・クロマチンリモデリング機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 招待講演
• [学会発表] Curcumin, a novel inhibitor of ATR-CHK1 pathway, suppresses homologousrecombination and DNA damage checkpoint and enhances sensitivity to PARP inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H., et al
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference Molecular targets and cancer Therapeutics
  • 発表場所: San Francisco, USA
• [学会発表] Curcumin enhances the sensitivity to PARP inhibitors by suppression of homologous recombination and DNA damage checkpoint through inhibition of ATR-CHK1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Garcinol, a Histone Acetyltransferase Inhibitor, Radiosensitezes Cancer Cells by Inhibiting Non-homologous End Joining (2011)
  • 著者名/発表者名: Oike T., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Involvement of LKB1 tumor suppressor protein in non-homologous end joining repair against DNA double strand breaks (2011)
  • 著者名/発表者名: Ui A., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Chromatin remodeling factors influencing DNA double-strand break repair and transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasui A., et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Curcumin, a novel sensitizer for PARP inhibitor-based cancer therapy, working by suppression of homologous recombination and DNA damage checkpoint through inhibition of the ATR-CHK1 pathway (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogiwara H., et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Radio-sensitization of human lung cancer cells using histone acetyltranferase (HAT) inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Oike T., et al
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] 発がんとがん治療に影響を与えるクロマチン修飾ルリモデリングの制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 河野隆志
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] 非相同末端結合に関わるヒストンアセチル化酵素CBP/p300は、がんの放射線・抗がん剤治療における増感標的である (2010)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] DNA二重鎖切断修復におけるクロマチンリモデリング因子CHRACの機能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宇井彩子
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際展示場
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] ヒトがん細胞に対する放射線・抗がん剤治療の効果を増強する標的としてのCBP/p300蛋白質 (2010)
  • 著者名/発表者名: 荻原秀明
  • 学会等名: 第69回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場
  • 年月日: 2010-09-24
• [図書] Frontiers in Radiation Oncology (2013)
  • 著者名/発表者名: Oike T, Ogiwara H, Nakano T, Kohno T
  • 出版者: InTech
• [備考] 分子診断・個別化医療開発グループ_ゲノム生物学研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [備考] ゲノム生物学研究分野 研究活動
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [備考] ゲノム生物学研究分野 研究活動
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/genome_biology/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.dnarepair.jp/
• [産業財産権] P300を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法 (2014)
  • 発明者名: 河野隆志、荻原秀明
  • 権利者名: 河野隆志、荻原秀明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-032928
  • 出願年月日: 2014-02-24
• [産業財産権] 癌の治療への応答性を予測する方法 (2013)
  • 発明者名: 河野隆志、蔦幸治
  • 権利者名: 河野隆志、蔦幸治
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-147061
  • 出願年月日: 2013-07-12