ＨＬＡヘテロダイマー分子の多様性

• 研究領域: 先端技術を駆使したＨＬＡ多型・進化・疾病に関する統合的研究
• 研究課題/領域番号: 22133006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 独立行政法人国立国際医療研究センター (2013-2014); 東京大学 (2010-2012)
• 研究代表者: 宮寺 浩子 独立行政法人国立国際医療研究センター, その他部局等, その他 (40361464)
• 研究分担者: 人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10525819)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 45,240千円 (直接経費: 34,800千円、間接経費: 10,440千円); 2014年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円); 2013年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円); 2012年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2011年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2010年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: ヒト白血球抗原(HLA) / 主要組織適合性抗原(MHC) / HLA / MHC / 自己免疫 / 免疫遺伝

研究成果の概要

本研究は、HLAクラスIIと関連する疾患のメカニズムを解明することを目的として行い、以下の知見を明らかにした。まず、HLAのタンパク質安定性の測定系を確立し、多数のHLAクラスIIアリル産物についてタンパク質安定性を推定した。その結果、自己免疫疾患(1型糖尿病)感受性と関連するHLA-DQアリルがコードするHLAタンパク質安定性が、他のアリル産物と比較して顕著に低いことを見出した。従来の研究ではHLAと自己免疫疾患との関連は、HLAタンパク質とペプチドとの結合性で説明されている。本研究で得られた知見は、自己免疫疾患発症の過程に、これまでの定説とは異なる発症機序が働いている可能性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Autoimmune susceptible HLA alleles encode unstable proteins. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyadera, H., Ohashi, J., Lernmark, A., Kitamura, T., and Tokunaga, K.
  • 雑誌名: J. Clin. Invest. 巻: 125 号: 1 ページ: 275-291
  • DOI: 10.1172/jci74961
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Independent strong association of HLA-A*02:06 and HLA-B*44:03 with cold medicine-related Stevens-Johnson syndrome with severe mucosal involvement (2014)
  • 著者名/発表者名: Ueta M, Kaniwa N, Sotozono C, Tokunaga K, Saito Y, Sawai H, Miyadera H, Sugiyama E, Maekawa K, Nakamura R, Nagato M, Aihara M, Matsunaga K, Takahashi Y, Furuya H, Muramatsu M, Ikezawa Z, Kinoshita S.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 4862-4862
  • DOI: 10.1038/srep04862
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In silico risk assessment of HLA-A*02:06-associated Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis caused by cold medicine ingredients. (2013)
  • 著者名/発表者名: Isogai H, Miyadera H, Ueta M, Sotozono C, Kinoshita S, Tokunaga K, Hirayama N
  • 雑誌名: J Toxicol. 巻: Article ID 514068 ページ: 514068-514068
  • DOI: 10.1155/2013/514068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-DQ association and allele competition in Chinese narcolepsy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Han F
  • 雑誌名: Tissue Antigens. 巻: 80 号: 4 ページ: 328-335
  • DOI: 10.1111/j.1399-0039.2012.01948.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormally low serum acylcarnitine levels in narcolepsy patients (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮川卓、宮寺浩子, 他
  • 雑誌名: Sleep 巻: 34 ページ: 349-353
  • 査読あり
• [学会発表] MHC-peptide interaction analysis by the cell-surface expression assay (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Preparation of recombinant HLA-A*31:01 and mutants to determine the interaction of carbamazepine with HLA-A (2014)
  • 著者名/発表者名: Azzaya Enkbayar、宮寺浩子、徳永勝士、他
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] HLA-peptide binding analysis by the cell-surface expression assay (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士、他
  • 学会等名: 第40回米国組織適合性学会
  • 発表場所: 米国 デンバー
  • 年月日: 2014-10-20 – 2014-10-24
• [学会発表] HLAタンパク質細胞表面発現量測定による HLA-ペプチド相互作用の評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士、他
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-15
• [学会発表] Preparation of recombinant HLA-A*31:01 and mutants to determine the interaction of carbamazepine with HLA-A (2014)
  • 著者名/発表者名: Azzaya Enkbayar、宮寺浩子、徳永勝士、他
  • 学会等名: 第23回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 長崎大学
  • 年月日: 2014-09-13 – 2014-09-15
• [学会発表] Allelic diversity in HLA class II protein stability shapes HLA evolution and disease association (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 2013-12-11 – 2013-12-13
• [学会発表] Functional analysis of HLA-DQ protein and peptide interaction to understand autoimmune mechanism of Narcolepsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 萱蓉、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 2013-12-11 – 2013-12-13
• [学会発表] Functional analysis HLA-A*02:06, the risk allele for Stevens-Johnson syndrome with ocular complication in Japanese (2013)
  • 著者名/発表者名: Azzaya Enkbayar、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
  • 年月日: 2013-12-11 – 2013-12-13
• [学会発表] HLA class II タンパク質安定性のアリル間多様性とHLAの進化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、大橋順、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（仙台市）
  • 年月日: 2013-11-20 – 2013-11-23
• [学会発表] Expression of recombinant HLA-A*31:01 and mutant alleles to determine interaction of carbamazepine with HLA-A (2013)
  • 著者名/発表者名: Azzaya Enkbayar、宮寺浩子、徳永勝士、他
  • 学会等名: 第22回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: コラッセ福島（福島市）
  • 年月日: 2013-09-14 – 2013-09-16
• [学会発表] Functional analysis of HLA-DQ protein and peptide interaction to understand autoimmune mechanism of Narcolepsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 萱蓉、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第22回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: コラッセ福島（福島市）
  • 年月日: 2013-09-14 – 2013-09-16
• [学会発表] Analysis of HLA-DR9 protein and peptide interaction in association to type 1 diabetes in Japanese (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen, Cindy Chia Jung、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第22回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: コラッセ福島（福島市）
  • 年月日: 2013-09-14 – 2013-09-16
• [学会発表] Evolution of HLA class II through diversification in protein stability levels (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、大橋順、徳永勝士
  • 学会等名: 第100回米国免疫学会
  • 発表場所: 米国 ハワイ
  • 年月日: 2013-05-03 – 2013-05-06
• [学会発表] Analysis of HLA-DR protein and peptide interaction in association to type 1 diabetes in Japanese. (2013)
  • 著者名/発表者名: Chen, Cindy Chia Jung, 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第100回米国免疫学会
  • 発表場所: 米国 ハワイ
  • 年月日: 2013-05-03 – 2013-05-06
• [学会発表] Functional analysis of HLA-DQ protein and peptide interaction in association to autoimmune mechanism of Narcolepsy. (2013)
  • 著者名/発表者名: 陳 萱蓉、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第100回米国免疫学会
  • 発表場所: 米国 ハワイ
  • 年月日: 2013-05-03 – 2013-05-06
• [学会発表] HLA^A*31:01が関与するカルバマゼピンの副作用発現の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 日本薬学会第133回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2013-03-27
• [学会発表] Allelic variations in the protein stability of HLA determine genetic risks for type 1 diabetes (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Allelic variation in the protein stability of HLA shapes genetic association of HLA with type 1 diabetes. (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 米国人類遺伝学会第62回大会
  • 発表場所: 米国（サンフランシスコ）
  • 年月日: 2012-11-06
• [学会発表] HLA-DQタンパク質安定性と一型糖尿病感受性・抵抗性との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第57回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京）
  • 年月日: 2012-10-24
• [学会発表] HLA-DQタンパク質安定性と一型糖尿病疾患感受性・抵抗性との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 第21回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 明治大学 （東京都千代田区）
  • 年月日: 2012-09-15
• [学会発表] ALLELIC VARIATION IN THE PROTEIN STABILITY OF HLA-DQ SHAPES GENETIC PREDISPOSITION TO AUTOIMMUNITY (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 第16回国際ＨＬＡワークショップ、第26回欧州組織適合性学会合同大会
  • 発表場所: 英国（リバプール）
  • 年月日: 2012-05-28
• [学会発表] HLA-DQ trans heterodimer association to type 1 diabetes in East Asian population (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 第９９回米国免疫学会
  • 発表場所: 米国（ボストン）
  • 年月日: 2012-05-04
• [学会発表] 慢性B型肝炎感受性・抵抗性に関連するHLA-DPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高柳彩、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Preparation of MHC class II tetramer (DR04:06) for autoreactive CD4+ T cells detection (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Preparation of MHC class II tetramer (DR04:06) for autoreactive CD4+ T cells detection (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 1型糖尿病疾患感受性とHLA-DQ多型の関連メカニズム (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 慢性B型肝炎感受性・抵抗性に関連するHLA-DPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高柳彩、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2011-11-27
• [学会発表] ナルコレプシー感受性・抵抗性とHLA-DQトランス型二量体形成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県千葉市)
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Mechanisms of HLA-DQ predispositions to type 1 diabetes in European and East Asian populations (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 米国人類遺伝学会第61回大会
  • 発表場所: カナダ・モントリオール
  • 年月日: 2011-10-13
• [学会発表] 慢性B型肝炎感受性・抵抗性に関連するHLA-DPの機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 高柳彩、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第20回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡県静岡市)
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] HLAクラスIIテトラマーの調製を目的としたHLA-DRA*01:01/DRB1*04:06の発現 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第20回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡県静岡市)
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] ナルコレプシー感受性、抵抗性とHLA-DQトランス型二量体形成 (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 第20回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: ツインメッセ静岡(静岡県静岡市)
  • 年月日: 2011-08-29
• [学会発表] HLA class II (HLA-DQ) protein stability profile and disease association (2011)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 米国免疫学会第98回年会
  • 発表場所: 米国・サンフランシスコ
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] Expression of recombinant HLA-DRA*0101/DRB1*0406 and preparation of HLA class II tetramer (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] Functional analysis of HLA-DP, associated with the susceptibility to chronic hepatitis B (2010)
  • 著者名/発表者名: 高柳彩、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] HLAクラスIIタンパク質のヘテロ二量体形成と機能的多様性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子、徳永勝士
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] HLAクラスIIテトラマーの調製を目的としたHLA-DRA*0101/DRB1*0406の発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第55回大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ(埼玉県さいたま市)
  • 年月日: 2010-10-28
• [学会発表] HLAクラスIIテトラマーの調製を目的としたHLA-DRA*0101/DRB1*0406の発現 (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京大学(東京都文京区)
  • 年月日: 2010-09-18
• [学会発表] 慢性B型肝炎感受性・抵抗性に関連するHLA-DPの機能解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 高柳彩、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京大学(東京都文京区)
  • 年月日: 2010-09-18
• [学会発表] HLAクラスIIタンパク質の多様性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 宮寺浩子
  • 学会等名: 第19回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 東京大学(東京都文京区)
  • 年月日: 2010-09-18
• [学会発表] Expression of HLA-DRA*0101/DRB1*0406 for the preparation of HLA class II tetramer (2010)
  • 著者名/発表者名: 内田優輝、宮寺浩子, 他
  • 学会等名: 第14回国際免疫学会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル、神戸国際展示場(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2010-08-26
• [産業財産権] 新規安定化組換えMHCタンパク質 (2010)
  • 発明者名: 宮寺浩子, 徳永勝士
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: 2010-274207
  • 出願年月日: 2010-12-09