臓器間協関で統合される生体システムによる小分子挙動制御の解析

• 研究領域: 統合的多階層生体機能学領域の確立とその応用
• 研究課題/領域番号: 22136015
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 複合領域
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 鈴木 洋史 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80206523)
• 研究分担者: 石川 拓司 東北大学, 工学研究科, 准教授 (20313728)
• 連携研究者: 本間 雅 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (60401072) ; 高田 龍平 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (90376468)
• 研究期間 (年度): 2010-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 102,050千円 (直接経費: 78,500千円、間接経費: 23,550千円); 2014年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2013年度: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2012年度: 19,110千円 (直接経費: 14,700千円、間接経費: 4,410千円); 2011年度: 18,980千円 (直接経費: 14,600千円、間接経費: 4,380千円); 2010年度: 28,210千円 (直接経費: 21,700千円、間接経費: 6,510千円)
• キーワード: 生理学 / 情報工学 / 生体分子 / 発現制御 / 生体反応性 / 薬剤反応性 / 薬物代謝酵素 / 薬物輸送担体 / 内因性小分子

研究成果の概要

小分子の血中濃度ホメオスタシスは、生存に必須の重要な生体機能である。本研究では、多臓器の機能が協働して発現される、この生体高次機能を記述するための数理モデルを構築し、統合的な理解を達成することを目標とした。研究期間の前半では、主に薬物分子をモデルとして、その生体内の挙動を記述する、新たな数理モデルを複数構築した。さらに、研究期間の後半では、コレステロールや脂溶性ビタミンなどの高脂溶性物質、リンやカルシウムなどの無機塩類、尿酸などの内因性小分子へと研究対象を拡張し、これらの物質の吸収・排泄・代謝などの過程を制御する分子メカニズムの解明と、それらの情報の統合を推進した。

研究成果

• [雑誌論文] A new physiologically based pharmacokinetic model for the prediction of gastrointestinal drug absorption: translocation model (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Hisaka A, Suzuki H
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 43 号: 4 ページ: 590-602
  • DOI: 10.1124/dmd.114.060038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prediction of drug transfer into milk considering breast cancer resistance protein (BCRP)-mediated transport. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Kousei Ito, Yuki Ikebuchi, Yu Toyoda, Tappei Takada, Akihiro Hisaka, Akira Oka, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: Pharm. Res. 巻: in press ページ: 2527-2537
  • DOI: 10.1007/s11095-015-1641-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of NPC1L1 as a physiological vitamin K importer and a modulator of warfarin therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yoshihide Yamanashi, Kentaro Konishi, Takehito Yamamoto, Yu Toyoda, Yusuke Masuo, Hideaki Yamamoto, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: Sci. Transl. Med. 巻: 7(275) 号: 275
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.3010329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of Intestinal Availability (FG) of Substrate Drugs of Cytochrome P450s by Analyzing Changes in Pharmacokinetic (2014)
  • 著者名/発表者名: Hisaka A, Nakamura M, Tsukihashi A, Koh S, Suzuki H
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 42 号: 10 ページ: 1640-1645
  • DOI: 10.1124/dmd.114.059147
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Organic cation transporter/solute carrier family 22a is involved in drug transfer into milk in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Kousei Ito, Yuki Ikebuchi, Tomoko Kito, Hiroshi Miyata, Yu Toyoda, Tappei Takada, Akihiro Hisaka, Masashi Honma, Akira Oka, Hiroyuki Kusuhara, and Hiroshi Suzuki.
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci. 巻: 103(10) 号: 10 ページ: 3342-8
  • DOI: 10.1002/jps.24138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory mechanisms of RANKL presentation to osteoclast precursors (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Honma, Yuki Ikebuchi, Yoshiaki Kariya, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Current Osteoporosis Reports 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 115-120
  • DOI: 10.1007/s11914-014-0189-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of optimized in vitro assay methods for evaluating osteocyte functions (2014)
  • 著者名/発表者名: Masashi Honma, Yuki Ikebuchi, Yoshiaki Kariya, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Bone and Mineral Metabolism 巻: in press 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1007/s00774-013-0555-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systems-based understanding of pharmacological responses with combinations of multidisciplinary methodologies (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kariya, Masashi Honma, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Biopharmaceutics & Drug Disposition 巻: 34(9) 号: 9 ページ: 489-507
  • DOI: 10.1002/bdd.1865
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modeling of rifampicin-induced CYP3A4 activation dynamics for the prediction of clinical drug-drug interactions from in vitro data (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumiyoshi Yamashita, Yukako Sasa, Shuya Yoshida, Akihiro Hisaka, Yoshiyuki Asai, Hiroaki Kitano, Mitsuru Hashida, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(9) 号: 9 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070330
  • NAID: 120005343920
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Contribution of Protein Binding, Lipid Partitioning, and Asymmetrical Transport to Drug Transfer into Milk in Mouse Versus Human (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoki Ito, Kousei Ito, Hiroki Koshimichi, Akihiro Hisaka, Masashi Honma, Takashi Igarashi, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Pharmaceutical Research 巻: 30(9) 号: 9 ページ: 2410-2422
  • DOI: 10.1007/s11095-013-1085-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systems-based understanding of pharmacological responses with combinations of multidisciplinary methodologies (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiaki Kariya, Masashi Honma, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Biopharmaceutics & Drug Disposition 巻: 28(9) 号: 9 ページ: 1936-1949
  • DOI: 10.1002/jbmr.1941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ticlopidine, a Cholestatic Liver Injury-Inducible Drug, Causes Dysfunction of Bile Formation via Diminished Biliary Secretion of Phospholipids: Involvement of Biliary-Excreted Glutathione-Conjugated Ticlopidine Metabolites (2013)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yoshikado, Tappei Takada, Hideaki Yamamoto, Jeng Kae Tan, Kousei Ito, Tomofumi Santa, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 83(2) 号: 2 ページ: 552-562
  • DOI: 10.1124/mol.112.081752
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimiyoshi Ichida, Hirotaka Matsuo, Tappei Takada, et al (Hiroshi Suzuki)
  • 雑誌名: Nature Communication 巻: 3 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/ncomms1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel function of Niemann-Pick C1-like 1 as a negative regulator of Niemann-Pick C2 protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Yamanashi, Tappei Takada, Jun-Ichi Shoda, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 55(3) 号: 3 ページ: 953-964
  • DOI: 10.1002/hep.24772
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis and prediction of drug transfer into human milk taking into consideration secretion and reuptake clearances across the mammary epithelia (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Koshimichi, Kousei Ito, Akihiro Hisaka, Masashi Honma, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Disposition 巻: 39(12) 号: 12 ページ: 2370-2380
  • DOI: 10.1124/dmd.111.040972
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proposal of a pharmacokinetically optimized dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous hemodiafiltration (2011)
  • 著者名/発表者名: Takehito Yamamoto, Nobuhiro Yasuno, Shoichi Katada, Akihiro Hisaka, Norio Hanafusa, Eisei Noiri, Naoki Yahagi, Toshiro Fujita, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 55(12) 号: 12 ページ: 5804-5812
  • DOI: 10.1128/aac.01758-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Off-target serine/threonine kinase 10 inhibition by erlotinib enhances lymphocytic activity leading to severe skin disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoko Yamamoto, Masashi Honma, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Molecular Pharmacology 巻: 80 号: 3 ページ: 466-475
  • DOI: 10.1124/mol.110.070862
  • 査読あり
• [雑誌論文] NPC2 regulates biliary cholesterol secretion via stimulation of ABCG5/G8-mediated cholesterol transport (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Yamanashi, Tappei Takada, Takashi Yoshikado, Jun-Ichi Shoda, Hiroshi Suzuki
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 140(5) 号: 5 ページ: 1664-1674
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.01.050
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞内シグナルネットワークを考慮したシステム薬理学的心毒性予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 苅谷嘉顕、本間雅、鈴木洋史
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
  • 招待講演
• [学会発表] Systems Pharmacology Approach to Tyrosine Kinase Inhibitor Toxicity (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: ASCPT pre-conference
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2015-03-03
  • 招待講演
• [学会発表] Utilization of Systems-Biology in Analyzing and Predicting the Toxicity of Molecular Target Drugs (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting / 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品適正使用から医薬品創成へ:分子標的薬を例として (2014)
  • 著者名/発表者名: 本間雅
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2014/第22回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-28 – 2014-06-29
  • 招待講演
• [学会発表] Pk-pd analysis of mechanism of toxicity of molecular target drugs: towards optimal treatment of cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 5th FIP Pharmaceutical Sciences World Congress
  • 発表場所: Melbourne
  • 年月日: 2014-04-13 – 2014-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] ABCG2/BCRP dysfunction as a major risk factor of gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Hirotaka Matsuo, Kimiyoshi Ichida, Akiyoshi Nakayama, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: BioMedical Transporters 2013
  • 発表場所: St. Moritz, Switzerland
  • 招待講演
• [学会発表] Dysfunction of a urate exporter ABCG2 as a major risk factor of hyperuricemia and gout (2013)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Kimiyoshi Ichida, Hirotaka Matsuo, Akiyoshi Nakayama, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 15th International Symposium on Purine and Pyrimidine Metabolism in Man
  • 発表場所: Madrid, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物代謝酵素誘導による相互作用のリスクを避けるために (2012)
  • 著者名/発表者名: 樋坂 章博
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物トランスポーターと疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田 龍平
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] キナーゼ阻害薬による副作用発現機構の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 本間 雅
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第27回年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 脂溶性ビタミンの消化管吸収機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田 龍平
  • 学会等名: 第15回 Vitamin E Update Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] 胆汁中へのコレステロール分泌におけるトランスポートソーム (2012)
  • 著者名/発表者名: 高田 龍平
  • 学会等名: 第７回トランスポーター研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-06-09
  • 招待講演
• [学会発表] Pharmacokinetic optimization of dosing regimen of aminosides and vancomycin in critically ill patients receiving continuous renal replacement therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Takehito Yamamoto, Nobuhiro Yasuno, Akihiro Hisaka, Shoichi Katada, Norio Hanafusa, Eisei Noiri, Naoki Yahagi, Toshiro Fujita, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 12th International congress of Therapeutic Drug Monitoring & Clinical Toxicology
  • 発表場所: Stuttgart, Germany
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 薬物の消化管内移動を考慮した新しい生理学的吸収動態モデル (2011)
  • 著者名/発表者名: 安藤裕崇, 樋坂章博, 鈴木洋史
  • 学会等名: 第4回日本ファーマコメトリクス研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Niemann-Pick C2 stimulates the ABCG5/G8-mediated cholesterol secretion into bile (2011)
  • 著者名/発表者名: Tappei Takada, Yoshihide Yamanashi, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 第43回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] Simulation of drug concentrations in enterocyte during absorption with a new pharmacokinetic model of gastrointestinal tracts : translocation model (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirotaka Ando, Akihiro Hisaka, Ayako Tsukihashi, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: International Symposium on BA/BE of Oral Drugs Products
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Significance of intestinal metabolism for various substrate drugs of CYP3A4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hisaka, Ayako Tsukihashi, Hirotaka Ando, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: International Symposium on BA/BE of Oral Drugs Products
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Calculation of unambiguous intestinal availability from drug-drug interaction (2011)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hisaka, Ayako Tsukihashi, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 4th Asia Pacific ISSX Regional Meeting
  • 発表場所: Tainan, Taiwan
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] Expressions of Hepatic Cytochrome P450 May be Regulated Dynamically Cooperatively (2010)
  • 著者名/発表者名: Akihiro Hisaka, Yu Sasaki, Hiroshi Suzuki
  • 学会等名: 9th International Meeting of ISSX
  • 発表場所: Istanbul, Tunky
  • 年月日: 2010-09-08