病態増悪における間質性免疫細胞間クロストークの包括的理解

• 研究領域: 間質リテラシ―：間質の細胞多様性に基づく疾患メカニズムの統合的理解
• 研究課題/領域番号: 22H05061
• 研究種目: 学術変革領域研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 佐藤 荘 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (60619716)
• 研究分担者: 伊藤 美菜子 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (70793115)
• 研究期間 (年度): 2022-05-20 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 31,980千円 (直接経費: 24,600千円、間接経費: 7,380千円); 2024年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2023年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円); 2022年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: 間質 / 自然免疫 / 獲得免疫 / 臓器連関 / 間質性免疫細胞 / 間質と実質 / 間質リテラシー / 細胞間クロストーク / 複雑系細胞クロストーク

研究開始時の研究の概要

免疫系細胞は極めて機能的多様性に富む細胞集団であり、恒常性維持や疾患の発症・増悪に深く寄与する。しかし、疾患時に様々な細胞が出現する場である間質に焦点を当てた統合的な研究は殆ど進んでいない。本研究計画では、病態の進行過程において対象臓器の間質に出現する免疫系細胞のサブタイプ（間質性免疫細胞とする）の解析を行うことにより、これまで支持組織として考えられていた間質側から新たに疾患を科学する。更に、シングルセル解析を応用し、病態に影響を与える間質性免疫細胞が選択的に相互作用する間質に存在している神経系、間葉系、血管・リンパ管や実質との複雑系細胞クロストークを解明する。

研究実績の概要

疾患の発症や増悪に関わる間質性免疫細胞間クロストーク及び間質を主に構成する4つの因子である神経、間葉系、血管・リンパ管と間質性免疫細胞のクロストークを新たに紐解くことを目標とし、病態悪化に伴って変化する間質と各細胞間のクロストークの変化が実質に及ぼす影響の包括的理解を目指す。
昨年度はCDA-HFDを給餌した肝臓疾患モデルマウスとDSSによる大腸炎モデルマウスのRNA-seq解析とシングルセル解析を基に病態悪化に伴って割合が変化する細胞において発現が大きく変化している可能性の高い遺伝子を探索した。
今年度は上記の解析によって見つかった新規遺伝子の遺伝子欠損マウスを動物作成支援センターにて作製した。さらに新規に作成された遺伝子欠損マウスを基に疾患モデルマウスを作製し、病態進行や病巣の状態等の比較解析を行い、標的としている間質性免疫細胞での遺伝子発現の変化を経時的にとらえ、その発現パターンを比較・解析した。得られた遺伝子発現の網羅的解析結果をデータベース化し、Hierarchical Clusteringを行って、間質性免疫細胞内で病態進行に伴って、経時的に特徴的な挙動を取る遺伝子群を再抽出した。予想通り、発現変化する遺伝子は、時系列性によりクラスター化されており、各クラスターの遺伝子群をコードするタンパク質配列のドメインサーチを行うことで、疾患に影響を及ぼすことが予想される新規遺伝子のリストを作成することができた。
これらのデータはそれぞれの分野のエキスパート研究者から成るA01:間質性免疫細胞のクロストーク、A02:神経班、A03：血管・リンパ管班、A04:間葉系細胞班とデータの共有し、包括的クロストークの全貌の解明に向けた研究を進めた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

間質は主に神経、血管・リンパ系、間葉系細胞、間質性免疫細胞から構成されている。本研究では円滑に研究を加速させるために、それぞれの分野のエキスパート研究者から成るA01:間質性免疫細胞のクロストーク、A02:神経班、A03：血管・リンパ管班、A04:間葉系細胞班とデータの共有を行い、目標とする間質と間質性免疫細胞のクロストークの深化をはかっている。上記4つの判と協力し、それぞれの班で解析した経時的遺伝子発現データを取得し、それぞれの特性についてバイオインフォマティクス解析することで、共時的に間質で起こる他の細胞とのクロストーク（複雑系細胞クロストーク）を明らかにし研究を進めることができている。

今後の研究の推進方策

引き続き、間質性免疫細胞を軸にしたクロストークと疾患の関連性を検討する。病態の発症・増悪に関与することが明らかになった分子やドメインに関してはさらなるバイオインフォマティクス解析でリガンド・レセプター解析等によってアクティブなクロストークの洗い出しを行う。また、クラスターごとの遺伝子のプロモーター配列を抽出し、転写因子結合予測プログラムを用いて遺伝子発現制御に関わる転写因子の同定も行っていく。

研究成果

• [雑誌論文] Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuichi M, Tatsuya S, Kanako K, Jun I, Kensuke Y, Mariko K, Junya W, Mio E, Songling L, Tsukasa K, Seiya O, Tadashi H, Kentaro M, Yujiro N, Shohei K, Nobuo S, Daron M S, Jay W S, Shizuo A, Shinsuke Y, Yasunari M, Yuta K, Atsushi K, Toru O, Takashi S.
  • 雑誌名: immunity 巻: 8;56 号: 8 ページ: 1939-1954
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2023.06.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regnase-1 downregulation promotes pancreatic cancer through myeloid-derived suppressor cell-mediated evasion of anticancer immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Okabe J, Kodama T, Sato Y, Shigeno S, Matsumae T, Daiku K, Sato K, Yoshioka T, Shigekawa M, Higashiguchi M, Kobayashi S, Hikita H, Tatsumi T, Okamoto T, Satoh T, Eguchi H, Akira S, Takehara T.
  • 雑誌名: J Exp Clin Cancer Res 巻: 9;42 号: 1 ページ: 262-262
  • DOI: 10.1186/s13046-023-02831-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Apple-shaped obesity: A risky soil for cytokine-accelerated severity in COVID-19 (2023)
  • 著者名/発表者名: Hosoya Tadashi、et al.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 22
  • DOI: 10.1073/pnas.2300155120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDAG51 promotes transcription factor FoxO1 activity during LPS-induced inflammatory responses (2023)
  • 著者名/発表者名: Park ES, Jeon H, Lee N, Yu J, Park HW, Satoh T, Akira S, Furuyama T, Lee CH, Choi JS, Rho J
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 120 号: 13
  • DOI: 10.15252/embj.2022111867
  • 査読あり
• [雑誌論文] ETS1 governs pathological tissue-remodeling programs in disease-associated fibroblasts (2022)
  • 著者名/発表者名: Yan Minglu、Komatsu Noriko、Muro Ryunosuke、Huynh Nam Cong-Nhat、Kitazawa Riko、Kitazawa Sohei、Pluemsakunthai Warunee、Mitsui Yuichi、Satoh Takashi、Okamura Tadashi、Nitta Takeshi、Im Sin-Hyeog、Kim Chan Johng、Kollias George、Tanaka Sakae、Okamoto Kazuo、Tsukasaki Masayuki、Takayanagi Hiroshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 23 号: 9 ページ: 1330-1341
  • DOI: 10.1038/s41590-022-01285-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trim41 is required to regulate chromosome axis protein dynamics and meiosis in male mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Oura Seiya、Hino Toshiaki、Satoh Takashi、Noda Taichi、Koyano Takayuki、Isotani Ayako、Matsuyama Makoto、Akira Shizuo、Ishiguro Kei-ichiro、Ikawa Masahito
  • 雑誌名: PLOS Genetics 巻: 18 号: 6 ページ: e1010241-e1010241
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1010241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Mechanism of Pertussis Cough Revealed by the Mouse-Coughing Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Yukihiro、Suzuki Koichiro、Nishida Takashi、Onoda Naoki、Satoh Takashi、Akira Shizuo、Ikawa Masahito、Ikeda Hiroko、Kamei Junzo、Derouiche Sandra、Tominaga Makoto、Horiguchi Yasuhiko
  • 雑誌名: mBio 巻: 13 号: 2
  • DOI: 10.1128/mbio.03197-21
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第121回日本消化器病学会九州支部例会・第115回日本消化器内視鏡学会九州支部例会
• [学会発表] マクロファージと構造細胞による炎症ダイナミクス (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第44回日本炎症・再生医学会総会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第96回生化学会シンポジウム
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第33回分子糖尿病シンポジウム
• [学会発表] Towards understanding the mechanism of fibrosis onset (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 31th hot spring harbor international symposium
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第50回日本臨床免疫学会総会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第2回日本びまん性肺疾患研究会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第58回日本肺サーファクタント・界面医学会学術研究会
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第51回日本新脈管作動物質学会
• [学会発表] Towards understanding the mechanism of fibrosis onset (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: WCI2022 (Roma)
• [学会発表] 疾患特異的マクロファージの機能的多様性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐藤荘
  • 学会等名: 第62回日本呼吸器学会学術講演会