| 研究領域 | 脳多元自発活動の創発と遷移による脳のデザインビルド |
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| 研究課題/領域番号 |
22H05093
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| 研究種目 |
学術変革領域研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅳ)
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| 研究機関 | 東京医科歯科大学 |
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研究代表者 |
上阪 直史 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (70597624)
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| 研究期間 (年度) |
2022-05-20 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
39,910千円 (直接経費: 30,700千円、間接経費: 9,210千円)
2024年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2023年度: 11,180千円 (直接経費: 8,600千円、間接経費: 2,580千円)
2022年度: 15,080千円 (直接経費: 11,600千円、間接経費: 3,480千円)
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| キーワード | 脳発達 / 神経回路 / 自発活動 / 同期性 / 小脳 / 脳自発活動 / 発達 / グリア / 同期 / 神経回路形成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
最近の研究は発達期の神経細胞グループが高度に組織化された多元の自発活動パターン（多元自発活動）を示すことを見出した。本研究は独自データを基に発達期の多元自発活動とその遷移を定量的に記述し、他の計画班と実験・理論の融合研究を行うことで、① どのようなメカニズムにより脳多元自発活動が創発・遷移するか、② 脳多元自発活動が創発・遷移する生理的意義は何か、という学術的な問いに答える。神経生理学、イメージング、遺伝学を駆使して発達期の多元自発活動を実験的に解析し、取得した実験データから数理モデルを作成する。作成した数理モデルを数学で解くことで発達期の多元自発活動の創発と遷移の一般的原理を理解する。
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| 研究実績の概要 |
未成熟な動物が感覚入力の開始前に環境との相互作用を行える能力は、複雑な神経回路が自己組織化のメカニズムによって形成されることを示唆している。発達期におこる神経細胞間の同期した自発活動は神経回路の自己組織化のメカニズムの可能性があるかメカニズムや機能的な意義は不明である。本研究では、神経細胞間で同期する自発活動のメカニズムとしてオリゴデンドロサイトを調べ、機能的意義として神経回路発達やその後の行動への影響を調べている。本年度は発達初期かつ小脳でのみオリゴデンドロサイトを除去したマウスの神経回路再編成と行動を解析した。その結果、特定の時期におけるオリゴデンドロサイト依存性の同期した自発活動が神経回路再編成と脳の機能化に不可欠であることを明らかにした。生後３週齢の間にオリゴデンドロサイトを減少させたマウスでは、小脳のプルキンエ細胞の自発活動同期性が低下し、シナプス刈り込み（神経回路再編成の過程の１つ）が阻害されることが確認された。さらに、同期した自発活動がシナプス除去を促進する必須の条件であることも示した。発達初期かつ小脳でのみオリゴデンドロサイトを除去したマウスの行動分析により、これらの発達障害が成体の小脳機能に影響を与え、不安様行動、社会的交流の減少、運動調整能力の低下として現れることを見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
オリゴデンドロサイト特異的アデノ随伴ウイルスを用いた遺伝子操作アプローチを通じて、小脳の発達期におけるオリゴデンドロサイトの役割を調査した。特に、発達初期においてオリゴデンドロサイトの削除が行われると、小脳プルキンエ細胞の同期自発活動が顕著に減少し、これがシナプス除去の障害に直結していることが明らかとなった。また、成体マウスでの行動評価から、発達期におけるオリゴデンドロサイトの削除が小脳機能に長期的な影響を及ぼす可能性が示唆されている。これらの結果は、神経回路の精緻化と脳の機能化においてオリゴデンドロサイトが果たす重要な役割を強調している。さらに、オリゴデンドロサイトとその機能異常が、神経活動の同期とシナプス除去の乱れを介して、さまざまな脳障害の病因となる可能性を見出した。これらの成果は２０２３年度までに達成予定の目標を十分達成していることからおおむね順調に進展していると結論した。
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| 今後の研究の推進方策 |
２０２３年度までに発達期自発活動の同期性のメカニズムとしてオリゴデンドロサイトを明らかにし、機能的意義として神経回路再編成や脳の機能化を明らかにした。２０２４年度はれまでの知見を基に、発達期同期性がどのように神経回路再編成や脳の機能化を促進するかのメカニズムに取り組む。発達期オリゴデンドロサイトが放出する分子シグナルと神経回路の動的変化との関連を明らかにするため、CRISPR-Cas9とRNAシークエンシングを組み合わせた実験を実施する。発達期オリゴデンドロサイトの活動変化が神経回路の同期性にどのように影響を及ぼすかを明らかにするため、オリゴデンドロサイトのカルシウムイメージングとカルシウム関連分子の機能操作を行う。さらに、これらのこれらの操作がマウスの行動に及ぼす影響を解析する。
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