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管腔組織の秩序化におけるメカノケミカルフィードバックと組織機能の創発

計画研究

研究領域力が制御する生体秩序の創発
研究課題/領域番号 22H05168
研究種目

学術変革領域研究(A)

配分区分補助金
審査区分 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

Phng LiKun  国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, チームディレクター (70794098)

研究分担者 進藤 麻子  大阪大学, 大学院理学研究科, 教授 (60512118)
藤森 俊彦  基礎生物学研究所, 初期発生研究部門, 教授 (80301274)
研究期間 (年度) 2022-06-16 – 2027-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
258,180千円 (直接経費: 198,600千円、間接経費: 59,580千円)
2025年度: 41,860千円 (直接経費: 32,200千円、間接経費: 9,660千円)
2024年度: 43,160千円 (直接経費: 33,200千円、間接経費: 9,960千円)
2023年度: 47,060千円 (直接経費: 36,200千円、間接経費: 10,860千円)
2022年度: 87,360千円 (直接経費: 67,200千円、間接経費: 20,160千円)
キーワードメカノケミカルフィードバック / 管腔組織 / 組織構築 / 管腔メカニクス
研究開始時の研究の概要

血管や甲状腺、子宮、消化管など生体内の臓器の多くは管腔構造を持つが、その多様な形態やサイズがどのようにして形成されるのか不明な点が多い。管腔内には細胞や液性因子など、その器官の機能に関わる内容物が存在し、管腔を形成する細胞は内容物とのやりとりによって管腔形態を構築する可能性が考えられる。本研究では、複数のモデル動物と管腔組織を対象として、管腔内容物とその周囲の細胞との相互作用 (メカノケミカルフィードバック) の実体を分子的に明らかにし、管腔形成の多様な形態を形成するための基本原理の解明を目指す。

研究実績の概要

血管 (ゼブラフィッシュ)、甲状腺 (アフリカツメガエル)、子宮 (マウス) を対象とし、以下の内容を実施した。ゼブラフィッシュの血管網形成における血管内壁のせん断応力および圧力分布を計算するために、3次元の流体力学モデルを確立した。血液の流れ、血管壁のせん断応力および圧力が、ヘマトクリット値や血管の形態の変化にどのように適応するかを検証するために、上記モデルをゼブラフィッシュの実験と組み合わせた。さらに、血流の力の変化に対する内皮細胞の応答をアクチン線維の可視化により検証した。その結果、血流の増加がアクチン細胞骨格を再構築し、細胞皮質でより多くのアクチンメッシュが形成されることが分かった。ツメガエル甲状腺においては、内腔内容物の抽出を試みたが、腔が小さいためガラスキャピラリーでも太すぎること、甲状腺周囲には硬い膜が存在することがわかり、新たなツールの開拓が必要となることがわかった。また、内腔の動態を明らかにするために全身の細胞膜に蛍光タンパク質を発現する変異体幼生を用いてライブイメージングを試みた。甲状腺を単離し、組織培養法を併用することで細胞レベルの解像度でライブイメージングを行うことができた。マウス子宮においては、内膜上皮の自律的変形、上皮を取り囲む子宮間質細胞の増殖あるいは、子宮筋の動きによる機械的力による影響のいずれによって子宮上皮層が変形するか判定を行った。子宮内膜上皮細胞の変形の解析により、胚のごく周辺とその他の領域では上皮細胞の伸長方向が異なること、間質細胞の増殖や子宮筋の動きを抑制した際にも上皮形態は正常におきることから、上皮細胞の自律的変化により着床室が形成されることが示唆された。そこで、質量分析による子宮上皮細胞で発現するタンパク質の変化の解析を開始した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究員の雇用が2023年10月から開始したため

今後の研究の推進方策

ゼブラフィッシュ血管形成研究では、内皮細胞の機械的応答に対するせん断応力と圧力の影響を区別するため、ヒト動脈内皮細胞を用いたex vivoシステムの確立を目指す。これにはIbidiポンプシステムとFlexCellテンションシステムをそれぞれ使用する。また、内皮細胞が異なる種類の力にさらされたときの細胞の形態、配向、極性などの挙動、アクチン細胞骨格の再構築、および細胞間接合の形態を解析する。さらに、ゼブラフィッシュにおける血流の力の変化が内皮細胞接合の形態と動態に与える影響について検証する。ツメガエル甲状腺においては、組織培養法を用いたライブイメージングを継続し、内腔の動態の解析を進める。また、これまでのライブイメージングから細胞が活発に動くことが示唆されているため、細胞骨格や細胞外マトリックスがどのような細胞駆動力を生み出しているか検証する。マウス子宮においては、子宮上皮細胞の形態変化をもたらす機構の解明を進める。また、着床室形成に伴って、着床後の胚と子宮の位置関係がどのような機構により成立するか解析を進める。さらに、胚から子宮上皮細胞への着床室形成を誘導する刺激が入力される際に、胚からの化学的刺激及び物理刺激のいずれかが重要か解析する 。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (37件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 7件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 7件) 学会発表 (29件) (うち国際学会 9件、 招待講演 21件) 学会・シンポジウム開催 (1件)

  • [雑誌論文] Effective mechanical potential of cell-cell interaction explains three-dimensional morphologies during early embryogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      H Koyama, H Okumura, AM Ito, K Nakamura, T Otani, K Kato, T Fujimori
    • 雑誌名

      PLoS Computational Biology

      巻: 19 号: 8 ページ: 1-27

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1011306

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A cell-and-plasma numerical model reveals hemodynamic stress and flow adaptation in zebrafish microvessels after morphological alteration2023

    • 著者名/発表者名
      Maung Ye Swe Soe、Phng Li-Kun
    • 雑誌名

      PLOS Computational Biology

      巻: 19 号: 12 ページ: 1-35

    • DOI

      10.1371/journal.pcbi.1011665

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] β-adrenergic receptor regulates embryonic epithelial extensibility through actomyosin inhibition2023

    • 著者名/発表者名
      Mizoguchi Yohei、Nakashima Kaoru、Sato Ayato、Shindo Asako
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 12 ページ: 108469-108469

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.108469

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tissues flow and grow2023

    • 著者名/発表者名
      Shindo Asako
    • 雑誌名

      Nature Physics

      巻: 19 号: 7 ページ: 938-938

    • DOI

      10.1038/s41567-023-01996-7

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Generation of pulsatile ERK activity in mouse embryonic stem cells is regulated by Raf activity2023

    • 著者名/発表者名
      Toyooka Yayoi、Aoki Kazuhiro、Usami Fumiko Matsukawa、Oka Sanae、Kato Azusa、Fujimori Toshihiko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41598-023-36424-6

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Nutritional control of thyroid morphogenesis through gastrointestinal hormones2022

    • 著者名/発表者名
      Takagishi Maki、Aleogho Binta Maria、Okumura Masako、Ushida Kaori、Yamada Yuichiro、Seino Yusuke、Fujimura Sayoko、Nakashima Kaoru、Shindo Asako
    • 雑誌名

      Current Biology

      巻: 32 号: 7 ページ: 1485-1496

    • DOI

      10.1016/j.cub.2022.01.075

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] High-Throughput Imaging of Blood Flow Reveals Developmental Changes in Distribution Patterns of Hemodynamic Quantities in Developing Zebrafish2022

    • 著者名/発表者名
      Maung Ye Swe Soe、Kim Jung Kyung、Carretero Nuria Taberner、Phng Li-Kun
    • 雑誌名

      Frontiers in Physiology

      巻: 13 ページ: 1-23

    • DOI

      10.3389/fphys.2022.881929

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] ライブイメージングデータから細胞間相互作の力の4次元マップを推定して形態形成を理解する2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Koyama, Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      第46回 日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ライブイメージング画像を用いた多細胞組織内の細胞間相互作用の力の推定2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Koyama, Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      第61回 日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] ライブイメージングデータを用いた力の推定と形態形成における細胞間相互作用のポテンシャルエネルギーの役割2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Koyama, Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      The 56th annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マウス胚の着床時に起こる子宮内膜上皮のリモデリング2023

    • 著者名/発表者名
      Jun Sakurai, Youko Higuchi, Azusa Kato, Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      The 56th annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] マウスにおける胚の形態と前後軸形成の子宮内解析2023

    • 著者名/発表者名
      Seiya Mikoshiba, Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      The 56th annual meeting of the Japanese Society of Developmental Biologists
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Regulation of endothelial cell behaviours by actin cytoskeleton and hydrostatic pressure during blood vessel morphogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      A*Star Singapore
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of vascular tube formation and diameter regulation2023

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      2023 Gordon Research Conference Angiogenesis
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of blood vessel lumenization and remodelling2023

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      75th Annual Meeting of Japan Society of Cell Biology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of blood vessel lumenization and remodelling2023

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      90th IRCMS Seminar-Symposium on New Horizons in Developmental Biology, Kumamoto University, Japan
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] A role of hydrostatic pressure in regulating endothelial cel migration during sprouting angiogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      MBI Conference 2023, Mechanobiology in Health and Disease, Singapore
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 栄養環境に依存する器官形態形成と細胞集団運動2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 環境に応答する器官形態形成と細胞集団運動2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第47回比較内分泌学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アフリカツメガエルで見る細胞集団運動と形態形成2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第94回日本動物学会, 学会企画シンポジウム,
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Nutrients control thyroid morphogenesis - Regulation of cell polarity by collective ell movement2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      19th International Xenopus Conference
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Multi-lumina organization during thyroid morphogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第75回日本細胞生物学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Nutritional control of thyroid morphogenesis2023

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      Cell and Developmental Biology of Xenopus Course
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Trans-Scale Polarity Formation in the Mouse Oviduct2022

    • 著者名/発表者名
      Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      The 68th NIBB Conference "Principles of Cell Communication in the Tissue"
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Trans-Scale Polarity Formation in the Mouse Oviduct2022

    • 著者名/発表者名
      Toshihiko Fujimori
    • 学会等名
      COS symposium 2022 Building Functionality - The Relevance of Form Across Biological Scales
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Nutritional control of thyroid morphogenesis,2022

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      3rd NINS-Princeton Joint Symposium, Emerging Life Sciences
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 甲状腺の形態形成を制御する全身性機構と細胞運動2022

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第128回日本解剖学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 栄養に依存する器官形態形成をオタマジャクシで紐解く2022

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      広島大学両生類研究センターバイオリソース棟落成記念シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 4.Regulation of morphological homeostasis of the epithelial tissue during development2022

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第45回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 栄養が制御する甲状腺形態形成と細胞接着分子の役割2022

    • 著者名/発表者名
      Asako Shindo
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of blood vessel lumenization and remodelling2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      Biozentrum, University of Basel, Switzerland
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of blood vessel lumenization and remodelling2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      Australian Vascular Biology Meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of blood vessel lumenization and remodelling2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      Engineering Mechanics of Cell and Tissue Morphogenesis Symposium, Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Imaging blood flow and endothelial cell mechanics during zebrafish vascular morphogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      Kick-off Symposium of Kento Imaging Support, Osaka, Japan
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of vascular tube formation and diameter regulation2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      Molecular Biology Society of Japan Annual Meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Mechanics of vascular tube formation, maintenance and diameter regulation2022

    • 著者名/発表者名
      Li-Kun Phng
    • 学会等名
      12th International Kloster Seeon Meeting “Angiogenesis”, Germany
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会・シンポジウム開催] 第75回日本細胞生物学会, Session on "Mechano-chemical crosstalk at the luminal interface"2023

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書

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公開日: 2022-06-20   更新日: 2025-06-20  

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