免疫センサーが認識する自己成分の戦略的同定と定量法の確立

• 研究領域: 生体防御における自己認識の「功」と「罪」
• 研究課題/領域番号: 22H05183
• 研究種目: 学術変革領域研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 学術変革領域研究区分(Ⅲ)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 山崎 晶 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (40312946)
• 研究分担者: 井貫 晋輔 京都大学, 薬学研究科, 准教授 (70736272) ; 長江 雅倫 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60619873)
• 研究期間 (年度): 2022-06-16 – 2027-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 181,610千円 (直接経費: 139,700千円、間接経費: 41,910千円); 2024年度: 37,180千円 (直接経費: 28,600千円、間接経費: 8,580千円); 2023年度: 38,480千円 (直接経費: 29,600千円、間接経費: 8,880千円); 2022年度: 20,930千円 (直接経費: 16,100千円、間接経費: 4,830千円)
• キーワード: 免疫センサー / 自己分子 / C型レクチン受容体 / Dectin-1

研究開始時の研究の概要

「多種多様な物質の識別」は免疫系が獲得した最も特徴的な能力である。この能力は、生物 が様々な外敵を感知するために進化してきたと考えられているが、近年、自己成分の認識にも関与していることがわかってきた。我々はこれまで、免疫受容体が認識する分子の同定プラットフォームを構築し、複数の自己リガンドを発見してきた。本計画研究では、この方法論を領域内で共有し、免疫センサーが認識する自己成分の戦略的同定を目指す。また、新たに同定した自己相互作用がもたらす生体応答の功罪 を明らかにすることで「免疫受容体による自己認識」が担う高解像度な自己監視機構の実態と免疫学を超えた普遍的な生物学的意義の解明を目的とする。

研究実績の概要

C型レクチン受容体（CLR）は、病原体や自己の構成要素に存在する糖鎖を認識し、免疫応答を引き起こす。Dectin-1は病原体上のbeta-glucanを認識する最も特徴的なCLRであるが、Dectin-1の内因性リガンド（自己認識）は十分に理解されていない。本研究では、ヒトのDectin-1が、血小板上に発現するCLEC-2のリガンドであることを見出した。生化学的解析の結果、Dectin-1はストーク領域が高度にO-グリコシル化されており、ムチン様タンパク質であることがわかった。さらに、ヒトDectin-1のEDxxTモチーフに結合したシアリル化コア1糖鎖がCLEC-2のリガンド部位となることが判明した。ヒトDectin-1をマウスに発現させると、CLEC-2のリガンドとして知られるPodoplaninの欠損に起因するリンパ管形成不全と致死性表現系が解消された。この発見は、自然免疫受容体が生理的なリガンドとして機能し、糖鎖修飾によって生体恒常性を制御する初めての例である。このように、本研究では、C型レクチンファミリーDectin-1が、O型糖鎖修飾を受け、同じC型レクチンファミリーに属するCLEC-2と会合し、器官形成に寄与することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

免疫受容体が認識する自己標的を同定し、論文として発表した。

今後の研究の推進方策

引き続き、自然免疫受容体、自然免疫型T細胞が認識する自己分子の同定を戦略的に行う。

研究成果

• [雑誌論文] Immunomodulatory Functions of Glycolipids from Pathogens (2023)
  • 著者名/発表者名: Guenther Carla、Watanabe Miyuki、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol., Glycolipids Methods and Protocols 巻: 2613 ページ: 23-31
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-2910-9_3
  • ISBN: 9781071629093, 9781071629109
• [雑誌論文] The kinetics of signaling through the common FcRγ chain determine cytokine profiles in dendritic cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Miyuki、Motooka Daisuke、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 16 号: 775
  • DOI: 10.1126/scisignal.abn9909
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dectin-1/IL-15 Pathway Affords Protection against Extrapulmonary <i>Aspergillus fumigatus</i> Infection by Regulating Natural Killer Cell Survival (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa F?bio S.Y.、Wakatsuki Maki、Yoshida Kosuke、Yabe Rikio、Torigoe Shota、Yamasaki Sho、Barber Glen N.、Saijo Shinobu
  • 雑誌名: Journal of Innate Immunity 巻: 1 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1159/000527188
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide causes phagoptosis of neurons that exacerbates Gaucher disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Schutt C R, Izumi Y, Tomiyasu N, Omahdi Z, Kano K, Takamatsu H, Aoki J, Bamba T, Kumanogoh A, Takao M, Yamasaki S*.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 56 号: 2 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2023.01.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 6-C-Linked trehalose glycolipids signal through Mincle and exhibit potent adjuvant activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Thathsaranie P. Manthrirathna M.A.、Kodar Kristel、Ishizuka Shigenari、Dangerfield Emma M.、Xiuyuan Lu、Yamasaki Sho、Stocker Bridget L.、S. M. Timmer Mattie
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 133 ページ: 106345-106345
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2023.106345
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand‐Controlled Stereoselective Synthesis and Biological Activity of 2‐Exomethylene Pseudo‐glycoconjugates: Discovery of Mincle‐Selective Ligands (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikazaki Takahiro、Ishikawa Eri、Tamashima Hiroto、Akiyama Hisako、Kimuro Yusuke、Yoritate Makoto、Matoba Hiroaki、Imamura Akihiro、Ishida Hideharu、Yamasaki Sho、Hirai Go
  • 雑誌名: Angewandte Chemie International Edition 巻: e202302569 号: 22
  • DOI: 10.1002/anie.202302569
  • 査読あり
• [雑誌論文] SARS-CoV-2に対するT細胞免疫 (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂井由葵, 山﨑晶
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 41 ページ: 521-526
• [雑誌論文] Fungal β‐mannosyloxymannitol glycolipids and their analogues: synthesis and Mincle‐mediated signaling activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru T.、Sakuratani K.、Yanaka S.、Kato K.、Yamasaki S.、Fujimoto Y.
  • 雑誌名: European Journal of Organic Chemistry 巻: - 号: 20
  • DOI: 10.1002/ejoc.202200109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic vaccines targeting Mincle through conjugation of trehalose dibehenate (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanna Cameron C.、Maxwell Joshua W. C.、Ismanto Hendra S.、Ashhurst Anneliese S.、Artner Lukas M.、Rudrawar Santosh、Britton Warwick J.、Yamasaki Sho、Payne Richard J.
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 58 号: 49 ページ: 6890-6893
  • DOI: 10.1039/d2cc02100e
  • 査読あり
• [雑誌論文] The intracellular pathogen <i>Francisella tularensis</i> escapes from adaptive immunity by metabolic adaptation (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kensuke、Shimizu Takashi、Nakahara Mashio、Ito Emi、Legoux Francois、Fujii Shotaro、Yamada Yuka、Furutani-Seiki Makoto、Lantz Olivier、Yamasaki Sho、Watarai Masahisa、Shirai Mutsunori
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 5 号: 10 ページ: e202201441-e202201441
  • DOI: 10.26508/lsa.202201441
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trehalose diesters containing a polar functional group-modified lipid moiety: Synthesis and evaluation of Mincle-mediated signaling activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumaru Takanori、Sueyoshi Kodai、Okubo Kana、Fujii Shusuke、Sakuratani Kasumi、Saito Ryota、Ueki Kazunari、Yamasaki Sho、Fujimoto Yukari
  • 雑誌名: Bioorganic &amp; Medicinal Chemistry 巻: 75 ページ: 117045-117045
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Symbiotic bacteria-dependent expansion of MR1-reactive T cells causes autoimmunity in the absence of Bcl11b (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibata Kensuke、Motozono Chihiro、Nagae Masamichi、Shimizu Takashi、Ishikawa Eri、Motooka Daisuke、Okuzaki Daisuke、Izumi Yoshihiro、Takahashi Masatomo、Fujimori Nao、Wing James B.、Hayano Takahide、Asai Yoshiyuki、Bamba Takeshi、Ogawa Yoshihiro、Furutani-Seiki Makoto、Shirai Mutsunori、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 6948-6948
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34802-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 感染防御に寄与するT細胞の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細野裕貴、山﨑晶
  • 雑誌名: Precision Medicine 11月臨時増刊号 巻: 5 ページ: 1-4
• [雑誌論文] ゴーシェ病における神経細胞死誘導の新たな分子機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水隆、山﨑晶
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 283 ページ: 380-384
• [雑誌論文] Self-referential immune recognition through C-type lectin receptors (2022)
  • 著者名/発表者名: Guenther Carla、Nagae Masamichi、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Adv. Immunol. 巻: 156 ページ: 1-23
  • DOI: 10.1016/bs.ai.2022.09.001
  • ISBN: 9780323989473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lectin recruits pathogenic bugs (2022)
  • 著者名/発表者名: Schutt Charles R.、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 1
  • DOI: 10.1084/jem.20221732
• [雑誌論文] Memory B Cells and Memory T Cells Induced by SARS-CoV-2 Booster Vaccination or Infection Show Different Dynamics and Responsiveness to the Omicron Variant (2022)
  • 著者名/発表者名: Mise-Omata, S., M. Ikeda, M. Takeshita, Y. Uwamino, M. Wakui, T. Arai, A. Yoshifuji, K. Murano, H. Siomi, K. Nakagawara, M. Ohyagi, M. Ando, N. Hasegawa, H. Saya, M. Murata, K. Fukunaga, H. Namkoong, X. Lu, S. Yamasaki, and A. Yoshimura.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 209 号: 11 ページ: 2104-2113
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2200525
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Dectin-1 is O-glycosylated and serves as a ligand for C-type lectin receptor CLEC-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: Haji Shojiro、Ito Taiki、Guenther Carla、Nakano Miyako、Shimizu Takashi、Mori Daiki、Chiba Yasunori、Tanaka Masato、Mishra Sushil K、Willment Janet A、Brown Gordon D、Nagae Masamichi、Yamasaki Sho
  • 雑誌名: eLife 巻: 11
  • DOI: 10.7554/elife.83037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Water-soluble trehalose glycolipids show superior Mincle binding and signaling but impaired phagocytosis and IL-1β production (2022)
  • 著者名/発表者名: Manthrirathna M. A. Thathsaranie P.、Dangerfield Emma M.、Ishizuka Shigenari、Woods Aodhamair、Luong Brenda S.、Yamasaki Sho、Timmer Mattie S. M.、Stocker Bridget L.
  • 雑誌名: Frontiers in Molecular Biosciences 巻: 9 ページ: 1015210-1015210
  • DOI: 10.3389/fmolb.2022.1015210
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Dysfunctional Sars-CoV-2-M protein-specific cytotoxic T lymphocytes in patients recovering from severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ogura Hideki、Gohda Jin、Lu Xiuyuan、Yamamoto Mizuki、Takesue Yoshio、Son Aoi、Doi Sadayuki、Matsushita Kazuyuki、Isobe Fumitaka、Fukuda Yoshihiro、Huang Tai-Ping、Ueno Takamasa、Mambo Naomi、Murakami Hiromoto、Kawaguchi Yasushi、Inoue Jun-ichiro、Shirai Kunihiro、Yamasaki Sho、Hirata Jun-Ichi、Ishido Satoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 7063-7063
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34655-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Innate and acquired immune responses against mycobacterial lipids (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: EID会議/日米合同パネル会議 U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A transient metabolite in Mycobacterium leprae PGL-I biosynthesis pathway is a potent PAMP (2023)
  • 著者名/発表者名: Shigenari Ishizuka, J. Hessel M. van Dijk, Tomomi Kawakita, Yuji Miyamoto, Yumi Maeda, Masamichi Goto, Manabu Ato, Masamichi Nagae, Jeroen D. C. Codee, Sho Yamasaki
  • 学会等名: EID会議/日米合同パネル会議 U.S.-Japan Cooperative Medical Sciences Program
• [学会発表] 抗酸菌に対する自然免疫と獲得免疫の共闘 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第96回日本細菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Recognition of internal/external metabolites via CLR and unconventional TCR (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: メルボルン大学大阪大学合同シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 免疫受容体による病原体の識別と細胞応答決定機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 「感染・免疫・がん・炎症」の拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Novel antigen for mucosal-associated invariant T (MAIT) cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Ito, Shinsuke Inuki, Yoshihiro Izumi, Masatomo Takahashi, Eri Ishikawa, Kensuke Shibata, Takeshi Bamba and Sho Yamasaki
  • 学会等名: EMBO Workshop: CD1/MR1 restricted T lymphocytes
  • 国際学会
• [学会発表] Innate Immune Sensing of Metabolites Causes Neuroinflammatory Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: JSICR/MMCB合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] MAIT細胞の新規脂質抗原の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊東瑛美、井貫晋輔、和泉自泰、高橋政友、石川絵里、柴田健輔、馬場健史、山﨑晶
  • 学会等名: 第64回日本脂質生化学会
• [学会発表] Helicobacter pyloriに対する免疫応答と胃炎誘導機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑晶
  • 学会等名: 第28回日本ヘリコバクター学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] グルコシルセラミドが誘導するグリア細胞異常に伴う神経細胞死とゴージェ病病態への寄与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 清水隆、Charles Schuut、山﨑晶
  • 学会等名: 第30回日本Cell Death学会学術集会
• [学会発表] メタボロミクス技術を活用した新たなT細胞抗原の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 伊東瑛美、山﨑 晶
  • 学会等名: 第16回メタボロームシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 感染に対する生体防御応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第33回日本生体防御学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖質を介する免疫受容体による自己認識機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] レクチン受容体による結晶性物質の認識機構に関する構造基盤の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 長江雅倫、森正太郎、山﨑晶
  • 学会等名: 第41回日本糖質学会年会
• [学会発表] 感染に対する免疫応答:SARS-CoV-2特異的Tfhクローンの同定と治療への展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第10回Transplant Immunology Forum
  • 招待講演
• [学会発表] Host Defense (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 2022 UBC&OU Virtual Symposium on Infectious Diseases and Drug Development
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] T cell responses against SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: Web The 29th FAOBMB & 2022 CSBMB Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of immune responses against infection (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: BK4 2022 International Symposium on Frontiers in Biomedical Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of acquired immunity against SARS-CoV2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 日独免疫ワークショップ
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 糖鎖を介する免疫受容体による自己認識機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: JCGGシンポジウム(第 19 回糖鎖科学コンソーシアム)
  • 招待講演
• [学会発表] 病原体を排除するからだのしくみ (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: SpringX 超学校 CiDER(大阪大学感染症総合教育研究拠点)×ナレッジキャピタル 正しく学ぶ! 感染症から「いのち」と「くらし」を守る 講座
  • 招待講演
• [学会発表] 感染における病原体脂質と免疫受容体の攻防 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: (公)微生物化学研究所講演会
  • 招待講演
• [学会発表] T cell responses against SARS-CoV-2 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Self-antigen for mucosal-associated invariant T (MAIT) cell (2022)
  • 著者名/発表者名: Emi Ito, Ami Takeyama, Shotaro Mori, Kensuke Shibata, Eri Ishikawa, Masamichi Nagae and Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Identification of T cells responding to mycobacterial lipids (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sakai, Xiuyuan Lu, Sho Yamasaki, Takashi Yoshiyama, Yoshihiko Hoshino
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Characterization of self glycolipids presented by CD1d that activate NKT cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuki Hosono, Noriyuki Tomiyasu, Yoshihiro Izumi, Akihiro Imamura, Eri Ishikawa, Atsushi Kumanogoh, Hideharu Ishida, Takeshi Bamba, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Structural studies of public TCR against SARS-CoV-2 peptide clarified the broad spectrum of the clonotype (2022)
  • 著者名/発表者名: Masamichi Nagae, Shotaro Mori, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Direct activation of microglia by β-glucosylceramide exacerbates Gaucher disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shimizu, Atsushi Kumanogoh, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Deciphering pathogen-specific T cell responses to a clonotype resolution (2022)
  • 著者名/発表者名: Xiuyuan Lu, Yuki Hosono, Shigenari Ishizuka, Eri Ishikawa, Atsushi Kumanogoh, Yoshimasa Takahashi, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Signal kinetics via common FcRγ chain generates distinct cellular responses by altering chromatin landscape (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Watanabe, Sho Yamasaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 免疫受容体を介する生理活性脂質の生体応答 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山﨑 晶
  • 学会等名: 京都大学農学研究科 第12回公開シンポジウム
  • 招待講演