研究領域 | 生体防御における自己認識の「功」と「罪」 |
研究課題/領域番号 |
22H05187
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研究種目 |
学術変革領域研究(A)
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配分区分 | 補助金 |
審査区分 |
学術変革領域研究区分(Ⅲ)
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研究機関 | 和歌山県立医科大学 |
研究代表者 |
改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
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研究分担者 |
佐々木 泉 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 講師 (80611037)
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研究期間 (年度) |
2022-06-16 – 2027-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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配分額 *注記 |
94,770千円 (直接経費: 72,900千円、間接経費: 21,870千円)
2024年度: 20,670千円 (直接経費: 15,900千円、間接経費: 4,770千円)
2023年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円)
2022年度: 11,960千円 (直接経費: 9,200千円、間接経費: 2,760千円)
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キーワード | プロテアソーム / 自己炎症 / タンパク質分解 / 遺伝子改変マウス / 細胞内輸送 / 免疫不全 |
研究開始時の研究の概要 |
免疫系による自己成分の認識は、自己免疫疾患を引き起こすなど、生体にとって有害な反応であると考えられてきた。しかし、免疫系は本来、自己成分を認識するシステムであること、そしてそのシステムを通じて恒常性を維持していることが分かってきている。そのような自己認識機構を明らかにしようという学術変革領域研究の一つとして、本研究では、タンパク質の変動を感知するシステムおよびその破綻の分子基盤の解明を目指す。
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研究実績の概要 |
タンパク質の輸送や分解に異常を来す自己炎症性疾患の原因遺伝子バリアントを有する遺伝子改変マウスを作製、解析することにより、自己応答制御機構の解明にアプローチしている。 まず、タンパク質の細胞内輸送を担う機能分子COPAにアミノ酸置換を来す新規遺伝子バリアント(COPA p.V242G)を有するマウスを解析した。このヘテロ変異マウスでは、患者と同様の間質性肺炎病態が再現されている。脾臓ばかりでなく、間質性肺炎の病変部位においても、I型IFNで誘導される遺伝子群の発現が亢進し、T細胞においては、CD4T細胞、CD8T細胞共に顕著に活性化されていた。特にIFN-γの産生亢進が顕著であった。 また、細胞内タンパク質の分解に関わるタンパク質複合体プロテアソームのサブユニットβ1iのアミノ酸置換を引き起こす新規遺伝子バリアント(β1i p.G156D)を有するマウスを解析した。このヘテロ変異マウスでは、リンパ球、樹状細胞が減少している一方で、好中球、単球が増加していた。樹状細胞への分化については、すべてのサブセットが減少していたが、特にI型通常樹状細胞(CDC1)の減少が顕著であった。樹状細胞前駆細胞において分化マーカーの発現低下が認められ、この分化段階での異常が示唆された。好中球、単球については、数の上では増加していたが、骨髄、脾臓において遺伝子発現のパターン、分化マーカーの発現パターンを解析することにより、最終段階での成熟分化異常が示唆された。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
COPA変異マウスにおいては、T細胞の異常として、IFN-γの産生亢進が明らかとなってきている。 プロテアソーム変異マウスにおいては、樹状細胞、好中球、単球の分化異常が明らかになってきている。 このように、自己炎症性疾患患者で同定された遺伝子バリアントを導入した遺伝子改変マウスにおいて、患者の病態を再現させると共に、病態の分子基盤、免疫担当細胞の分化異常が明らかになりつつある。 また、免疫不全あるいは免疫系の異常な活性化を示すと考えられる患者由来の新たな遺伝子バリアントのマウスへの導入、解析を進めることもできている。
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今後の研究の推進方策 |
遺伝子改変マウスで得られた病態、表現型の解析を進める。 COPA変異マウスにおいては、T細胞、樹状細胞に焦点を当てて、細胞内タンパク質輸送の異常がDNAセンサー経路のSTINGの異常によるものか、他の分子機構が関与しているかどうか解析を進める。 プロテアソーム変異マウスにおいては、好中球、単球の分化異常がどのレベルなのか、単一細胞解析も交えて解析を進める。またどのような病態に関与するのか、病態モデルの解析も進める。また、B細胞、T細胞など獲得免疫不全の分子基盤にもアプローチする。 さらに新たに得られる予定の遺伝子改変マウスについても免疫学的解析を進める。
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