細胞機能を制御する新規天然有機化合物の開拓・創製研究

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 23102006
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (60213253)
• 連携研究者: 掛谷 秀昭 京都大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00270596) ; 田代 悦 慶應義塾大学, 理工学部, 専任講師 (00365446)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 65,130千円 (直接経費: 50,100千円、間接経費: 15,030千円); 2015年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2014年度: 13,910千円 (直接経費: 10,700千円、間接経費: 3,210千円); 2013年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円); 2012年度: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: アンドロゲンアンタゴニスト / オートファジー / βカテニン / アンタルライド / キサントフモール / ノナクチン / 難治疾患 / 天然物リガンド / 作用解析機構 / VCP / がん / パーキンソン病 / 前立腺がん / アポトーシス / EMT / 放線菌培養液 / 神経細胞 / MPP

研究成果の概要

本研究では疾患モデル細胞系を用いて天然物リガンドの探索・創製を目指して研究を行った．放線菌ライブラリーから新規ARアンタゴニストの探索を行なった結果，新規化合物Antarlide A-Eを発見した．また，オートファジー制御化合物の探索を行った結果， XanthohumolがVCPに結合してその機能を阻害することでオートファジーを阻害することを見出した．またNonactinがβ-catenin変異型がん細胞種に対して合成致死を誘導することを見いだした．またβ-cateninが変異したがん細胞株を移植したマウスに対してNonactinは顕著な腫瘍退縮効果を示した．

研究成果

• [雑誌論文] Ulbactins F and G, Polycyclic Thiazoline Derivatives with Tumor Cell Migration Inhibitory Activity from Brevibacillus sp. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y, Asano D, Sawamura M, In Y, Ishida T, Imoto M.
  • 雑誌名: Org Lett. 巻: 18 号: 7 ページ: 1658-1661
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.6b00531
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antarlides: A New Type of Androgen Receptor (AR) Antagonist that Overcomes Resistance to AR-Targeted Therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Saito S, Fujimaki T, Panbangred W, Igarashi Y, Imoto M.
  • 雑誌名: Angew Chem Int Ed Engl. 巻: 55 号: 8 ページ: 2718-2732
  • DOI: 10.1002/anie.201510079
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Evaluation of drug toxicity profiles based on the phenotypes of ascidian Ciona intestinalis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizotani Y, Itoh S, Hotta K, Tashiro E, Oka K, Imoto M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 463 号: 4 ページ: 656-60
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.119
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SMK-17, a MEK1/2-specific inhibitor, selectively induces apoptosis in β-catenin-mutated tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiga M, Nakayama A, Shikata Y, Sasazawa Y, Murakami R, Nakanishi T, Tashiro E, Imoto M.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 5 号: 1 ページ: 8155-8155
  • DOI: 10.1038/srep08155
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 5-Lipoxygenase and CysLT1 regulate EGF‐induced cell migration through Tiam1 upregulation and Rac1 activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Magi S, Takemoto Y, Kobayashi H, Kasamatsu M, Akita T, Tanaka A, Takano K, Tashiro E, Igarashi Y, Imoto M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 105 号: 3 ページ: 290-296
  • DOI: 10.1111/cas.12340
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemical genomic-based pathway analyses for epidermal growth factor-mediated signaling in migrating cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Magi S, Saeki Y, Kasamatsu M, Tashiro E, Imoto M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 5 ページ: e96776-e96776
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096776
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of licopyranocoumarin and glycyrurol from herbal medicines as neuroprotective compounds for Parkinson’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimaki T, Saiki S, Tashiro E, Yamada D, Kitagawa M, Hattori N and Imoto M.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 6 ページ: e100395-e100395
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0100395
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Xanthohumol suppresses oestrogen-signalling in breast cancer through the specific inhibition of BIG3-PHB2 interaction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimaru T, Komatsu M, Tashiro E, Imoto M, Osada H, Miyoshi M, Honda J, Sasa M, and Katagiri T
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 4 号: 1 ページ: 7335-7335
  • DOI: 10.1038/srep07355
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HCV NS3 protease enhancesliver fibrosis via binding to and activating TGF-β type I receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakata K, Eda S, Lee E, Hara M, Imoto M, Kojima S.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 3243-3243
  • DOI: 10.1038/srep03243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a new detection system for the dimerization of IRE1α with BiFC method. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinjo S, Tashiro E, Imoto M.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 77 ページ: 1333-1336
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Comparative Analysis of the Expression Patterns of UPR-Target Genes caused by UPR-inducing Compounds. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinjo S, Mizotani Y, Tashiro E, Imoto M.
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 77 ページ: 729-735
  • NAID: 10031170710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel derivatives of aclacinomycin A block cancer cell migration through inhibition of farnesyl transferase (2013)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Magi, Tetsuo Shitara, Yasushi Takemoto, Masato Sawada, Mitsuhiro Kitagawa, Etsu Tashiro, Yoshikazu Takahashi, Masaya Imoto
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: (掲載決定) 号: 3 ページ: 165-170
  • DOI: 10.1038/ja.2012.108
  • 査読あり
• [雑誌論文] A chemical genomic study identifying diversity in cell migration signaling in cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Magi S, Tashiro E and Imoto M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 2 号: 1 ページ: 823-823
  • DOI: 10.1038/srep00823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inostamycin enhanced TRAIL-induced apoptosis through DR5 up-regulation on the cell surface (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Yamamoto, M. Makino, R. Watanapokasin, E. Tashiro, and M. Imoto
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 65 号: 6 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1038/ja.2012.21
  • NAID: 10030797925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthohumol impairs autophagosome maturation through direct inhibition of valosin-containing protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Sasazawa, Y., Kanagaki, S., Tashiro, E., Nogawa, T., Muroi, M., Kondoh, Y., Osada, H., Imoto, M
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: (in press) 号: 5 ページ: 892-900
  • DOI: 10.1021/cb200492h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xanthohumol Impairs Autophagosome Maturation through Direct Inhibition of Valosin-Containing Protein (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Sasazawa, S.Kanagaki, E.Tashiro, T.Nogawa, M.Muroi, Y.Kondoh, H.Osada, M.Imoto
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: (in press)(掲載決定)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of 14-3-3 proteins in the second EGF-induced wave of Rac1 activation in the process of cell migration (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Kobayashi, Y.Ogura, M.Sawada, R.Nakayama, K.Takano, Y.Minato, Y.Takemoto, E.Tashiro, H.Watanabe, M.Imoto
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 39259-39268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of "Unnatural Natural Product" library and identification of a small molecule inhibitor of XIAP (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Kawamura, K.Matsubara, H.Otaka, E.Tashiro, K.Shindo, R.C.Yanagita, K.Irie, M.Imoto
  • 雑誌名: Bioorg.& Med.Chem. 巻: 19 ページ: 4377-4386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and anti-migrative evaluation of moverastin derivatives (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Sawada, S.Kubo, K.Matsumura, Y.Takemoto, H.Kobayashi, E.Tashiro, T.Kitahara, H.Watanabe, M.Imoto
  • 雑誌名: Bioorg.c & Med.l Chem.Lett. 巻: 21 ページ: 1385-1389
  • 査読あり
• [学会発表] ホルモン療法抵抗性前立腺がんに対する天然物創薬研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 齋藤駿、藤巻貴宏、田代悦、五十嵐康弘、井本正哉
  • 学会等名: 日本薬学会第136回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] Isolation and biological activities of novel androgen receptor antagonist produced by Streptomyces (2015)
  • 著者名/発表者名: S.Saito, T.Fujimaki, E.Tashiro, Y.Igarashi, M.Imoto
  • 学会等名: PACIFICHEM 2015
  • 発表場所: ホノルル（米国）
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] 放線菌由来新規アンドロゲン受容体アンタゴニスト Antarlide 類の単離・構造決定及び生物活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 齋藤駿、藤巻貴宏、田代悦、五十嵐康弘、井本正哉
  • 学会等名: 第57回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 神奈川県民ホール（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] 微生物由来天然化合物の治療薬シードへの展開 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井本正哉、田代悦
  • 学会等名: 日本農芸化学会2015年度大会
  • 発表場所: 岡山大学 津島キャンパス（岡山県岡山市）
  • 年月日: 2015-03-29
• [学会発表] Chemistry and biology of natural products that modulate cellular responses (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Imoto
  • 学会等名: SIBM Natural Products 2015
  • 発表場所: San Diego, CA USA
  • 年月日: 2015-01-12
  • 招待講演
• [学会発表] 5-リポキシゲナーゼ/CysLT1シグナルによるがん細胞遊走促進機構解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: 第23回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 金沢市文化ホール（石川県金沢市）
  • 年月日: 2014-07-10
• [学会発表] 新規アンドロゲン受容体アンタゴニストの探索と薬理活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齋藤駿、藤巻貴宏、榊原康文、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第9回年会
  • 発表場所: 大阪大学 大阪大学会館（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Xanthohumol Impairs Autophagosome Maturation through Direct Inhibition of Valosin-Containing Protein (2014)
  • 著者名/発表者名: Masaya Imoto
  • 学会等名: Riken-MaxPlanck 3rd Annual Symposium
  • 発表場所: Kreuth／German
  • 年月日: 2014-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞LoVoにおける、EGF誘導体E-cad-herin発現抑制機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大嶽弘之、邊見静香、久田明里、小林大貴、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2013年度大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2013-03-26
• [学会発表] 癌の代謝解析による薬剤標的探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: がんと代謝シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-08
  • 招待講演
• [学会発表] Studies on the Signaling Pathway for Cancer Cell Migration by the Combination of Chemical Biology and Systems Biology (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Magi, Etsu Tashiro, and Masaya Imoto
  • 学会等名: FOSBE 2012
  • 発表場所: 鶴岡
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] Drug Seed Generation from Natural Products (2012)
  • 著者名/発表者名: Masaya Imoto
  • 学会等名: 3rd MEXT-ARDA PROJECT Concluding Joint Seminar and JSPS-NRCT ASIAN CORE PROGRAM Joint Seminar
  • 発表場所: Bangkok（Thailand）
  • 年月日: 2012-08-26
  • 招待講演
• [学会発表] 新たなアンドロゲンアンタゴニストの検索のためのアプローチ (2012)
  • 著者名/発表者名: 藤巻貴宏、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 小倉
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 新規アンドロゲンアンタゴニストの探索と薬理活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 藤巻貴宏、鳥居健太郎, 他、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京工業大学(東京)
  • 年月日: 2011-05-25
• [学会発表] 新規MEK1/2阻害剤、SMK-17の抗腫瘍活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木我真基、中山綾子, 他、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京工業大学(東京)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] イノスタマイシンによるFGF受容体-1ゴルジ体蓄積機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田代悦、張嘉峯、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第6回年会
  • 発表場所: 東京工業大学(東京)
  • 年月日: 2011-05-24
• [学会発表] Chemistry and biology of Xanthohumol, an inhibitor of Valosin-Containing Protein.
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: EMBO Workshop【AAA+ proteins: from mechanism and disease to targets】
  • 発表場所: Neuss, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーに挑むケミカルバイオロジー
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: 新規素材探索研究会 第12回セミナー
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ホップ成分キサントフモールのオートファジー制御機構と抗がん活性評価
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: 第5回食品薬学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 天然化合物を用いたケミカルバイオロジー研究
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会シンポジウム
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 日本における天然物創薬の現状
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 学会等名: 日本農芸化学会2014年度大会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] カレントレビュー19 (2015)
  • 著者名/発表者名: 井本正哉
  • 総ページ数: 189
  • 出版者: 化学同人
• [図書] 最新がん薬物療法学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 田代悦，井本正哉
  • 総ページ数: 704
  • 出版者: （株）日本臨床社
• [図書] オートファジーに挑むケミカルバイオロジー 「天然物化学とケミカルバイオロジーの挑戦」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 北川光洋，田代悦，井本正哉
  • 総ページ数: 79
  • 出版者: （株）化学工業社
• [備考] 慶應義塾大学理工学部生命情報学科ケミカルバイオロジー研究室
  • URL: http://www.bio.keio.ac.jp/labs/imoto/