抗がん剤開発を指向した新規ＰＫＣリガンドの創製と作用機構解析

• 研究領域: 天然物ケミカルバイオロジー：分子標的と活性制御
• 研究課題/領域番号: 23102011
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 理工系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 入江 一浩 京都大学, (連合)農学研究科(研究院), 教授 (00168535)
• 研究分担者: 柳田 亮 香川大学, 農学部, 助教 (10598121)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 34,580千円 (直接経費: 26,600千円、間接経費: 7,980千円); 2015年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2014年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円); 2013年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円); 2012年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2011年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: アプリシアトキシン / アプログ / ブリオスタチン / がん細胞増殖抑制 / プロテインキナーゼＣ / ホルボールエステル / 発がんプロモーター / 抗がん剤 / シグナル伝達 / debromoaplysiatoxin / bryostatin / phorbol ester / 発がん促進 / ヒトがん細胞 / 増殖抑制 / がん細胞 / aplysiatoxin / 発がん促進物質 / 細胞増殖抑制活性 / プロテインキナーゼC / 発がん2段階試験 / TPA

研究成果の概要

アメフラシ由来の発がん促進物質であるアプリシアトキシン (ATX) の単純化により開発した新規抗がん剤リード・Aplog-1の構造最適化を行った結果，10位にメチル基を導入した10-Me-Aplog-1が，ATXのもつ副作用（発がん促進ならびに炎症作用）をほとんど示すことなく，ATXよりも約2倍高いがん細胞増殖抑制活性を有することを明らかにした．続いて，10-Me-Aplog-1を数百ミリグラムレベルで大量合成し，移植がんマウスモデルにおいて抗がん活性を示すことを確認するとともに，その増殖抑制活性の一部が，プロテインキナーゼＣαの活性化によってもたらされていることを明らかにした．

研究成果

• [雑誌論文] Structural optimization of 10-methyl-aplog-1, a simplified analog of debromoaplysiatoxin, as an anticancer lead (2016)
  • 著者名/発表者名: M. Kikumori, R. C. Yanagita, H. Tokuda, K. Suenaga, H. Nagai, and *K. Irie
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 80 号: 2 ページ: 888-895
  • DOI: 10.1080/09168451.2015.1091718
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Binding mode prediction of aplysiatoxin, a potent agonist of protein kinase C, through moleculer simulation and structure-activity study on simplified analogs of the receptor-recognition domain (2016)
  • 著者名/発表者名: Y Ashida, R. C. Yanagita*, C Takahashi, Y Kawanami, K Irie
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 24 号: 18 ページ: 4218-4227
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2016.07.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activities of the amide derivative of aplog-1, a simplified analog of aplysiatoxin with anti-proliferative and cytotoxic activity (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hanaki, Ryo C. Yanagita, Takahiro Sugahara, Misako Aida, Harukuni Tokuda, Nobutaka Suzuki, Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Biosci. Biotechnol. Biochem. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 888-895
  • DOI: 10.1080/09168451.2014.1002452
  • NAID: 120005676639
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and biological activities of simplified analogs of the natural PKC ligands, bryostatin-1 and aplysiatoxin (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie, Ryo C. Yanagita
  • 雑誌名: Chem. Rec. 巻: 14 号: 2 ページ: 251-267
  • DOI: 10.1002/tcr.201300036
  • NAID: 120005651918
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved and Large-Scale Synthesis of 10-Methyl-Aplog-1, a Potential Lead for an Anticancer Drug. (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kikumori, Ryo C. Yanagita, and Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 70 号: 52 ページ: 9776-9782
  • DOI: 10.1016/j.tet.2014.11.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity studies at position 27 of aplog-1, a simplified analog of debromoaplysiatoxin with anti-proliferative activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Hanaki, Masayuki Kikumori, Sayo Ueno, Harukuni Tokuda, Nobutaka Suzuki and Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 69 号: 36 ページ: 7936-7645
  • DOI: 10.1016/j.tet.2013.02.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity studies on the side chain of a simplified analog of aplysiatoxin (aplog-1) with anti-proliferative activit (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamachi, H., Tanaka, K., Yanagita, R. C., Murakami, A., Murakami, K., Tokuda, H., Suzuki, N., Nakagawa, Y., Irie, K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 号: 10 ページ: 2695-2702
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the methoxy group in the side chain of dehromoaplysiatoxin on its tumor-promoting and anti-proliferative activities (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryo C. Yanagita, Hiroaki Kamachi, Masayuki Kikumori, Harukuni Tokuda, Nobutaka Suzuki, Kiyotake Suenaga, Hiroshi Nagai and Kazuhiro Irie
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 巻: 23 号: 15 ページ: 4319-4323
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.05.096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of new anticancer drugs based on the activation mechanism of protein kinase Cδ (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie, 他2名
  • 雑誌名: Med.Res.Rev. 巻: (印刷中) 号: 3 ページ: 518-535
  • DOI: 10.1002/med.20220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity studies of simplified analogs of aplysiatoxin with antiproliferative activity like brvostatin-1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie, 他9名
  • 雑誌名: Pure Appl.Chem. 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 1341-1351
  • DOI: 10.1351/pac-con-11-08-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Activity Studies on the Spiroketal Moiety of a Simplified Analog of Debromoaplysiatoxin with Antiproliferative Activity (2012)
  • 著者名/発表者名: M. Kikumori, R. Yanagita, H. Tokuda, N.Suzuki, H.Nagai, K. Suenaga, K. Irie
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 11 ページ: 5614-5626
  • DOI: 10.1021/jm300566h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of antineoplastic analogs of aplysiatoxin with various side chain structures (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Shu
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 86 号: 1 ページ: 281-303
  • DOI: 10.3987/com-12-s(n)8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-state NMR analysis of interaction sites of curcumin and 42-residue amyloid β-protein fibrils (2011)
  • 著者名/発表者名: Masuda, Y., Fukuchi, M., Yatagawa, T., Tada, M., Takeda, K., Irie, K., Akagi, K., Monobe, Y., Imazawa, T., Takegoshi, K.
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 巻: 19 号: 20 ページ: 5967-5974
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.052
  • 査読あり
• [学会発表] 分子モデリングによるAplysiatoxinとプロテインキナーゼC C1ドメインとの結合様式の予測 (2016)
  • 著者名/発表者名: 芦田能基 他
  • 学会等名: 2016年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 新規抗がん剤シード・10-Me-aplog-1のがん細胞増殖抑制機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花木祐輔 他
  • 学会等名: 2016年度日本農芸化学会大会，札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2016-03-28
• [学会発表] 新規抗がん剤シード・aplog類のがん細胞増殖抑制機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花木祐輔 他
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー ～分子標的と活性制御～」地区ミニシンポジウム
  • 発表場所: 京都大学楽友会館（京都市）
  • 年月日: 2016-02-23
• [学会発表] Large-scale synthesis, anti-cancer activity in vivo, and mechanism of anti-proliferative activity of 10-methyl-aplog-1, a simplified analog of aplysiatoxin, as an anti-cancer lead (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Hanaki et al.
  • 学会等名: The 8th Takeda Science Foundation Symposium on PharmaSciences “Biomolecule-based Medicinal Science: Featuring Mid-Size Drugs”
  • 発表場所: Takeda Pharmaceutical Company, Ltd. (Suita, Japan)
  • 年月日: 2016-01-21
  • 国際学会
• [学会発表] Synthesis and biological activities of the amide derivative of aplog-1, a simplified analog of aplysiatoxin with anti-proliferative and cytotoxic activities (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Hanaki et al.
  • 学会等名: 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-17
  • 国際学会
• [学会発表] Structure–activity studies on the PKC-recognition domain of aplysiatoxin, a potent tumor-promoter isolated from a sea hare (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Ashida et al.
  • 学会等名: 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-16
  • 国際学会
• [学会発表] Extraction of anti-proliferative activity from pleiotropic debromoaplysiatoxin, a potent tumor promoter and a highly inflammatory principle isolated from sea hare (2015)
  • 著者名/発表者名: K. Irie et al.
  • 学会等名: 2015 International Chemical Congress of Pacific Basin Societies (PACIFICHEM 2015)
  • 発表場所: Hilton Hawaiian Village (Hawaii, USA)
  • 年月日: 2015-12-15
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アプリシアトキシンの構造単純化による抗がん剤シーズの開発研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター（千葉市）
  • 年月日: 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] 天然のプロテインキナーゼＣリガンドの単純化による抗がん剤シーズの開発研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 日本農芸化学会2015年度中四国・西日本支部合同大会
  • 発表場所: 愛媛大学農学部（樽味キャンパス，松山市）
  • 年月日: 2015-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] Aplysiatoxin 単純化アナログの アミド誘導体の合成と活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 花木祐輔、柳田 亮、菅原貴弘、相田美砂子、徳田春邦、鈴木信孝、入江一浩
  • 学会等名: 2015年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 岡山大学津島キャンパス（岡山市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] AplysiatoxinのPKC C1ドメイン認識部位の構造活性相関研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 芦田能基、柳田 亮、川浪康弘、入江一浩
  • 学会等名: 2015年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 岡山大学津島キャンパス（岡山市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] 抗がん剤開発を指向した新規プロテインキナーゼＣリガンドの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 京都大学学際融合教育研究推進センター・生理化学研究ユニット第4回公開シンポジウム
  • 発表場所: 京都大学益川記念館（京都市）
  • 年月日: 2014-06-24
  • 招待講演
• [学会発表] アプリシアトキシン単純化アナログ（Aplog-1）の抗がん剤シーズとしての構造最適化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菊森将之、柳田 亮、中川 優、蒲池弘明、徳田春邦、鈴木信孝、入江一浩
  • 学会等名: 新学術領域研究・がん支援「化学療法基盤支援活動」第3回シンポジウム
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県、名護市）
  • 年月日: 2014-05-12
• [学会発表] Debromoaplysiatoxin単純化アナログの10位メチル体の発がん促進活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 菊森 将之
  • 学会等名: 2013年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス（仙台市）
  • 年月日: 2013-03-26
• [学会発表] Debromoaplysiatoxin単純化アナログの27位における構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 花木祐輔
  • 学会等名: 2013年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内キャンパス（仙台市）
  • 年月日: 2013-03-26
• [学会発表] Structure-activity studies on the spiroketal moiety of aplog-1, a simplified analogue of debromoaplysiatoxin with anti-proliferative activities (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Kikumori
  • 学会等名: The 12th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: Rega Royal Hotel (Kyoto)
  • 年月日: 2012-11-15
• [学会発表] Structure-activity studies of the simplified analogue of aplysiatoxin with antiproliferative activity like bryostatins (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie
  • 学会等名: 3rd International Symposium on Innovative Areas “Chemical Biology of Natural Products”
  • 発表場所: Kyoto Century Hotel (Kyoto)
  • 年月日: 2012-10-31
  • 招待講演
• [学会発表] Debromoaplysiatoxin単純化アナログの10位メチル体の合成と細胞増殖抑制活性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 菊森 将之
  • 学会等名: 2012年度日本農芸化学会関西支部大会
  • 発表場所: 京都学園大学（亀岡市）
  • 年月日: 2012-09-29
• [学会発表] プロテインキナーゼＣを標的とした新規抗がん剤シーズ (2012)
  • 著者名/発表者名: 入江 一浩
  • 学会等名: 京都大学新技術説明会
  • 発表場所: JST東京別館ホール（東京、市ヶ谷）
  • 年月日: 2012-08-24
  • 招待講演
• [学会発表] 天然発がんプロモーターの骨格を利用した新規抗がん剤リードの開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 2012年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-25
• [学会発表] 抗腫瘍性Aplysiatoxin単純化アナログの側鎖の構造活性相関を目的とした合成経路の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 朱裕姫
  • 学会等名: 2012年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 京都女子大学(京都市)
  • 年月日: 2012-03-23
• [学会発表] 抗がん剤開発を指向した新規PKCリガンドの創製と作用機構解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 新学術領域研究「天然物ケミカルバイオロジー」第一回公開シンポジウム
  • 発表場所: 大阪市立大学(大阪市)(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-10
• [学会発表] 天然発がんプロモーターの骨格を利用した新規ツール分子と抗がん剤シーズの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩
  • 学会等名: 日本農芸化学会関西支部例会(第472回講演会)
  • 発表場所: 神戸大学(神戸市)(招待講演)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Development of new molecular probes and therapeutic seeds having skeletons of naturallyoccumng tumor promoters (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie
  • 学会等名: 22nd French-Japanese Symposium of Medicinal and Fine Chemistry
  • 発表場所: Convention Center (Rouen, France)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] Synthesis and structure-activity studies of the simplified analogue of aplysiatoxin with antiproliferative activity like bryostatin 1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie
  • 学会等名: 27th International Symposium on the Chemistry of Natural Products, 7th International Conference on Biodiversity
  • 発表場所: Convention Center (Brisbane, Australia)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-11
• [学会発表] Synthesis and biological activities of the simplified analogs of a natural PKC ligand aplysiatoxin
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Irie
  • 学会等名: International Symposium on Natural Products Chemistry and Chemical Biology 2013
  • 発表場所: Hotel Rubura Ohzan (Nagoya)
  • 招待講演
• [学会発表] Role of methyl groups on the spiroketal moiety of aplog-1, a simplified analogue of debromoaplysiatoxin with anti-proliferative activity
  • 著者名/発表者名: Kikumori, M. et al.
  • 学会等名: 23rd French-Japanese Symposium of Medicinal and Fine Chemistry
  • 発表場所: Crowne Plaza ANA Nagasaki Gloverhill (Nagasaki)
• [学会発表] Debromoaplysiatoxinの4位不斉メチル基の生物活性おける役割
  • 著者名/発表者名: 菊森将之ら
  • 学会等名: 2014年度日本農芸化学会大会
  • 発表場所: 明治大学生田キャンパス（川崎市）
• [図書] CSJ Current Review 生物活性分子のケミカルバイオロジー 標的同定と作用機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 入江一浩 他30名
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 生命有機化学研究室 京都大学農学研究科食品生物科学専攻
  • URL: http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/
• [備考] 生命有機化学研究室 食品生物科学専攻
  • URL: http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/research.php?id=1
• [備考] 京都大学 農学研究科 食品生物科学専攻 生命有機化学分野
  • URL: http://www.orgchem.kais.kyoto-u.ac.jp/
• [備考]
  • URL: http://kyouindb.iimc.kyoto-u.ac.jp/j/lZ1hV
• [産業財産権] 新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤 (2013)
  • 発明者名: 入江 一浩, 菊森 将之, 蒲池 弘明, 柳田 亮, 中川 優
  • 権利者名: 国立大学法人京都大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-04-16
  • 取得年月日: 2017-07-07
• [産業財産権] 新規アプリシアトキシン誘導体及びそれを含有する抗がん剤 (2012)
  • 発明者名: 入江一浩，菊森将之，蒲池弘明，柳田 亮，中川 優
  • 権利者名: 入江一浩，菊森将之，蒲池弘明，柳田 亮，中川 優
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-092842
  • 出願年月日: 2012-04-16