脳内環境の破綻を制御する新たなグリア・神経間応答機構の探索とその機能解析

• 研究領域: 脳内環境：恒常性維持機構とその破綻
• 研究課題/領域番号: 23111007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 木山 博資 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00192021)
• 研究分担者: 桐生 寿美子 (瀬尾寿美子 / 瀬尾 寿美子 / 桐生 寿美子(瀬尾寿美子)) 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70311529) ; 小西 博之 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90448746)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 127,400千円 (直接経費: 98,000千円、間接経費: 29,400千円); 2015年度: 20,410千円 (直接経費: 15,700千円、間接経費: 4,710千円); 2014年度: 23,140千円 (直接経費: 17,800千円、間接経費: 5,340千円); 2013年度: 24,440千円 (直接経費: 18,800千円、間接経費: 5,640千円); 2012年度: 24,180千円 (直接経費: 18,600千円、間接経費: 5,580千円); 2011年度: 35,230千円 (直接経費: 27,100千円、間接経費: 8,130千円)
• キーワード: 神経損傷 / 運動ニューロン / グリア / ATF3 / DINE / 軸索再生 / 先天性間接拘縮症 / DA5D / ECEL1 / 国際研究者交流 / 国際情報交換（イギリス） / プロテーオミクス / トランスジェニック

研究成果の概要

損傷運動神経の生存再生に必要な神経細胞外環境とのインターラクションを解析した。損傷後ミクログリアで発現するDAP12は運動ニューロンの細胞死を促進すること、また神経に発現するDINEは軸索が筋内で分岐する際に周辺のシュワンの分化を調節していることを明らかにした。さらに、シュワンから分泌され軸索の足場を提供するPAP-IIIを同定した。同時に損傷神経特異的にCreとミトコンドリア標識GFPを発現するTgマウスを作成した。これにより、特定の分子を損傷神経特異的に欠失させること、神経損傷後のミトコンドリアダイナミクスを解析することが可能になった。このマウスを用いて他の班員との共同研究が推進された。

研究成果

• [国際共同研究] Kyung Hee University/Dong-A University(韓国)
• [国際共同研究] Damanhour University(エジプト)
• [雑誌論文] ECEL1 mutation implicates impaired axonal arborization of motor nerves in the pathogenesis of distal arthrogryposis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Nagata, Sumiko Kiryu-Seo, Hiromi Tamada, Fumi Okuyama-Uchimura, Hiroshi Kiyama, Takaomi C. Saido
  • 雑誌名: Acta Neuropathologica 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1007/s00401-016-1554-0
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ontogeny and innervation of taste buds in mouse palatal gustatory epithelium (2016)
  • 著者名/発表者名: Rashwan A, Konishi H, El-Sharaby A, Kiyama H
  • 雑誌名: J Chemical Neuroanatomy 巻: 71 ページ: 26-40
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increase of transcription factor EB (TFEB) and lysosomes in rat DRG neurons and their transportation to the central nerve terminal in dorsal horn after nerve injury (2016)
  • 著者名/発表者名: Jung J, Uesugi N, Jeong NY, Park BS, Konishi H, Kiyama H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 313 ページ: 10-22
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.11.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Existence of c-Kit negative cells with ultrastructural features of interstitial cells of Cajal in the subserosal layer of the <i>W/W^v</i> mutant mouse colon (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamada H, Kiyama H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ 巻: 51 号: 0 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1540/jsmr.51.1
  • NAID: 130005071306
  • ISSN: 0916-8737, 1884-8796
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A DAP12-Dependent Signal Promotes Pro-Inflammatory Polarization in Microglia Following Nerve Injury and Exacerbates Degeneration of Injured Neurons. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Konishi H, Takai T, Kiyama H.
  • 雑誌名: Glia 巻: 63 号: 6 ページ: 1073-1082
  • DOI: 10.1002/glia.22802
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral and spinal mechanisms of nociception in a rat reserpine-induced pain model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Katanosaka K, Yasui M, Hayashi K, Yamashita M, Wakatsuki K, Kiyama H, Yamanaka A, Mizumura K.
  • 雑誌名: Pain 巻: 156 号: 3 ページ: 415-427
  • DOI: 10.1097/01.j.pain.0000460334.49525.5e
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A chronic fatigue syndrome model demonstrates mechanical allodynia and muscular hyperalgesia via spinal microglial activation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasui M, Yoshimura T, Takeuchi S, Tokizane K, Tsuda M, Inoue K, Kiyama H
  • 雑誌名: Glia 巻: 62 号: 9 ページ: 1407-1417
  • DOI: 10.1002/glia.22687
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Down-regulation of KCC2 expression and phosphorylation in motoneurons, and increases the number of in primary afferent projections to motoneurons in mice with post-stroke spasticity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda T, Ishida K, Kiyama H, Yamashita T, Lee S
  • 雑誌名: PLos One 巻: 9 号: 12 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] microRNA-124 is down regulated in nerve injured motor neurons and it potentially targets mRNAs for KLF6 and STAT3 (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Hama I, Kiryu-Seo S and Kiyama H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 256 ページ: 426-432
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.10.055
  • 査読あり
• [雑誌論文] Weakened rate-dependent depression of Hoffmann’s reflex and increased motoneuron hyperactivity after motor cortical infarction in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Lee S, TodaT, Kiyama H, and Yamashita T
  • 雑誌名: Cell Death & Disease 巻: 5 号: 1 ページ: e1007-e1007
  • DOI: 10.1038/cddis.2013.544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nociception originating from the crural fascia in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Taguchi T, Yasui M, Kubo A, Abe M, Kiyama H, Yamanaka A, Mizumura K
  • 雑誌名: Pain 巻: 154 号: 7 ページ: 1103-1114
  • DOI: 10.1016/j.pain.2013.03.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脳内環境を制御するミクログリア (2013)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 雑誌名: Medical Science Digest (MSD) 巻: ３９ ページ: 207-210
• [雑誌論文] N-terminal Cleaved Pancreatitis-associated Protein-III (PAP-III) Serves as a Scaffold for Neurites and Promotes Neurite Outgrowth. (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Konishi, S. Mateumoto, K. Namikawa, H. Kiyama
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288(15) 号: 15 ページ: 10205-10213
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.395301
  • 査読あり
• [雑誌論文] 損傷神経の生存と軸索再生の分子基盤 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 雑誌名: 日本精神神経薬理学会 巻: 33 ページ: 11-16
  • NAID: 10031169387
• [雑誌論文] 損傷運動ニューロンの再生・変性とグリア・ニューロン連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 雑誌名: 臨床神経 巻: 52 ページ: 934-936
  • NAID: 130004505216
• [雑誌論文] The nuclear events guiding successful nerve regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Kiryu-Seo S, Kiyama H
  • 雑誌名: Front Mol Neurosci 巻: 520 ページ: 1-11
  • 査読あり
• [学会発表] The mitochondrial dynamics after nerve injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiryu-Seo S and Kiyama H
  • 学会等名: 25th International Society for Neurochemistry (ISN)
  • 発表場所: Cairns Australia
  • 年月日: 2015-08-23
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 損傷神経再生の最先端 －自律性と非自律性－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 老化促進モデルマウス(SAM)研究協議会
  • 発表場所: 岐阜大学サテライトキャンパス、岐阜県、岐阜市
  • 年月日: 2015-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Chronic stress and Pain (2015)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 第120回日本解剖学会第92回日本生理学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場 （兵庫県、神戸市）
  • 年月日: 2015-02-21 – 2015-03-23
  • 招待講演
• [学会発表] 神経損傷に応答するミトコンドリア (2014)
  • 著者名/発表者名: 桐生寿美子、木山博資
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 奈良文化会館 （奈良県、奈良市）
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
  • 招待講演
• [学会発表] The protease activity of DINE/ECEL1 is required for the motor nerve terminal arborization and the neuromuscular junction formation (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Kiryu-Seo S, Kiyama H.
  • 学会等名: 6th special conference of the international society for neurochemistry
  • 発表場所: 東大弥生会館 (東京都文京区）
  • 年月日: 2014-09-19 – 2014-09-21
• [学会発表] Aberrant axonal arborization of motor nerves in Damage-Induced Neuronal Endopeptidase deficient limb (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Kiryu-Seo S, Kiyama H, Saido TC.
  • 学会等名: Cold spring harbor meeting
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 2014-09-16 – 2014-09-20
• [学会発表] 神経損傷後のミクログリア活性化制御因子 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小西博之,小林正明,木山博資
  • 学会等名: 第37回日本神経科学学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 （神奈川県、横浜市）
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
  • 招待講演
• [学会発表] 損傷神経細胞の再生能力に関わる分子メカニズム (2013)
  • 著者名/発表者名: 桐生寿美子、木山博資
  • 学会等名: 第118回 日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: かがわ国際会議場、高松
  • 年月日: 2013-03-28
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性ストレスによる中枢神経を起点とした恒常性維持の破綻 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場、福岡
  • 年月日: 2013-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] 教育口演：グリアの機能形態学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: Neuro2013 （第56回日本神経化学会総会）
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
  • 招待講演
• [学会発表] Axonal DINE affects the axon-Schwann cell interactions to form appropriate nerve terminal arborization and neuromuscular junction. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiryu-Seo S, Matsumoto S and Kiyama H
  • 学会等名: Neuro2013 （第56回日本神経化学会総会）
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
• [学会発表] Siglec-H is an anti-inflammatory molecule expressed in microglia in response to nerve injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Konishi H, Kiyama H
  • 学会等名: Neuro2013 （第56回日本神経化学会総会）
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
• [学会発表] Aberrant muscle innervation of motoneurons in Damage Induced Neuronal Endopeptidase (DINE) deficient mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Nagata K, Kiryu-Seo S, Saito T, Kiyama H, and Saido TC
  • 学会等名: Neuro2013 （第56回日本神経化学会総会）
  • 発表場所: 京都国際会館、京都
• [学会発表] 損傷運動ニューロンの再生と変性の転帰に関与するグリア・ニューロン連関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 第53回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム、東京
  • 年月日: 2012-05-22
  • 招待講演
• [学会発表] Nerve injury induced motor neuron death with reference to neuron-glia interaction (2012)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会
  • 発表場所: 山梨大学、甲府市(シンポジウム)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-26
• [学会発表] Consequences of glia-neuron interaction impairments in nerve (2011)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ、横浜(シンポジウム)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] 脳内環境の破綻を制御する新たなグリア・神経間応答機構の探索とその機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 木山博資
  • 学会等名: 脳内環境総括班会議
  • 発表場所: KKR熱海、熱海市
  • 年月日: 2011-01-29