がん微少環境における細胞老化の役割とその制御機構の解明

• 研究領域: がん微小環境ネットワークの統合的研究
• 研究課題/領域番号: 23112101
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 原 英二 公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 部長 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 32,370千円 (直接経費: 24,900千円、間接経費: 7,470千円); 2014年度: 10,270千円 (直接経費: 7,900千円、間接経費: 2,370千円); 2013年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2012年度: 11,310千円 (直接経費: 8,700千円、間接経費: 2,610千円)
• キーワード: 発がん / 細胞老化 / がん微小環境 / 液性因子 / 発癌 / 遺伝子 / 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現制御

研究成果の概要

がん微小環境における細胞老化の役割の解明を目指した研究を行い、以下の3つの研究成果を得た。(1) 細胞老化を起こすと、ヒストンメチル化酵素であるG9aおよびGLPがタンパク分解を起こすことでエピジェネティックなサイレンシング機構が破綻し、SASP因子が発現する。(2)マウスを用いた実験により肥満に伴う肝がんの発症に細胞老化を起こした間質細胞が分泌するSASP因子が促進的に働いていることを見出した。(3) SASP因子の発現は本来、損傷治癒を促進するために重要な役割を担っているが、過度に作用すると発がんを促進する副作用を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Evidence for a CDK4-dependent checkpoint in a conditional model of cellular senescence. (2015)
  • 著者名/発表者名: Brookes S, Gagrica S, Sanij E, Rowe J, Gregory FJ, Hara E, and *Peters G.
  • 雑誌名: Cell Cycle 巻: 14 号: 8 ページ: 1164-1173
  • DOI: 10.1080/15384101.2015.1010866
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vivo imaging models of bone and brain metastases and pleural carcinomatosis with a novel human EML4-ALK lung cancer cell line. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nanjo S, Yano S, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 号: 3 ページ: 244-52
  • DOI: 10.1111/cas.12600
  • NAID: 120005830611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of the Bmi-1/p16Ink4a pathway provokes an aging-associated decline of submandibular gland function. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi K, Katano S, Iida M, Kimura H, Okuma A, Ikemoto-Uezumi M, Ohtani N, Hara E, Maruyama M.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: - 号: 4 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1111/acel.12337
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of the p16INK4a tumour suppressor reverses ageing phenotypes of klotho mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., Kawamata, Y., Takahashi, A., Imai, Y., Hanyu, A., Okuma, A., Takasugi, M., Yamakoshi, K., Sorimachi, H., Kanda, H., Ishikawa, Y., Sone, S., Nishioka, Y., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6:7035 ページ: 1-10
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signalling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyuu, A., Hori, S., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Necessary and sufficient role for a mitosis skip in senescence induction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Shimada M, Misaki T, Naiki-Ito A, Miyoshi H, Motoyama N, Ohtani N, Hara E, Nakamura M, Morita A, Takahashi S, Nakanishi M.
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 55 号: 1 ページ: 73-84
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2014.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA. (2014)
  • 著者名/発表者名: Demaria, M., Ohtani, N., Youssef, S.A., Rodier, F., Toussaint, W., Mitchell, J.R., Laberge, R.M., Vijg, J., Van Steeg, H., Dollé, M.E.T., Hoeijmakers, J.H.J., de Bruin, A., Hara, E.., Campisi, J.
  • 雑誌名: Developmental Cell 巻: 31 号: 6 ページ: 722-733
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2014.11.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity and Cancer: a gut microbial connection (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 号: 7 ページ: 1885-11889
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-3501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 号: 7456 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1038/nature12347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ohtani N, Hara E. (2013)
  • 著者名/発表者名: Roles and mechanisms of cellular senescence in regulation of tissue homeostasis.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 5 ページ: 525-530
  • DOI: 10.1111/cas.12118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein Kinase A Determines Timing of Early Differentiation through Epigenetic Regulation with G9a (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu K, Fujihara M, Tachibana M, Katayama S, Takahashi A, Hara E, Imai H, Shinkai Y, and Yamashita JK
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10 号: 6 ページ: 759-770
  • DOI: 10.1016/j.stem.2012.02.022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of mice without Cip/Kip CDK inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Y., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 427 号: 2 ページ: 285-292
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C(Cdh1) in senescent cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 45 号: 1 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2FBP1 antagonizes the p16INK4A-Rb tumor suppressor machinery for growth suppression and cellular senescence by regulating promyelocytic leukemia protein stability (2011)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Fukuyo
  • 雑誌名: International Journal of Oral Science 巻: 4 号: 4 ページ: 200-208
  • DOI: 10.4248/ijos11070
  • 査読あり
• [学会発表] Gut microbiota and fatty liver disease (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Gut microbiota for health world summit 2015
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-03-14 – 2015-03-15
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満と肝がん：腸内細菌の関与について (2015)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 泌尿器科分子細胞研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-02-27
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満と肝がん：腸内細菌の関与について (2015)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 酸化ストレスと肝研究会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2015-02-14 – 2015-02-15
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化の発癌制御における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: ヒューマンサイエンス総合研究セミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence and cancer: a gut microbial connection (2015)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Joint international symposium on TGF-b family and cancer signal network in tumor microenvironment
  • 発表場所: つくば
  • 年月日: 2015-01-12 – 2015-01-13
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity and cancer: a gut microbial connection (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本免疫学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発がん：腸内細菌の関与について (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本肥満学会
  • 発表場所: 宮崎
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-24
  • 招待講演
• [学会発表] Relationship between obesity, gut microbiome and HCC development (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Falk Gastro-Conference
  • 発表場所: Freiburg, Germany
  • 年月日: 2014-10-08 – 2014-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] Cross-talk between the Rb^pathway and AKT signaling forms a quiescence-senescence switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本炎症再生医学会
  • 発表場所: 名護
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-03
  • 招待講演
• [学会発表] The roles and mechanisms of cellular senescence (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本基礎老化学会
  • 発表場所: 大府
  • 年月日: 2014-06-26 – 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer via senescence secretome (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference
  • 発表場所: Suzhou, China
  • 年月日: 2014-05-19 – 2014-05-23
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化と発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-04-12
  • 招待講演
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretom. (2014)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: US-Japan Joint Meeting on Biomarkers for Early Cancer Detection.
  • 発表場所: Gaithersburg (USA)
  • 招待講演
• [学会発表] DNA damage response and cellular senescence in cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: 9th AACR-JCA joint conference
  • 発表場所: Maui, HI, (U.S.A.)
  • 年月日: 2013-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化のがん化と廊下における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] DNA damage response and cellular senescence in cancer and aging. (2013)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: International Conference of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Seoul (South Korea)
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in cancer and aging. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2012-12-11
  • 招待講演
• [学会発表] Senescence-associated Secretory Phenotypes (SASPs) Promote Obesity-associated Hepatocarcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N.
  • 学会等名: Keystone Symposium, Aging
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-10-22
• [学会発表] The roles and mechanisms regulating cellular (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 札幌市
  • 年月日: 2012-09-19
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence: a double-edged sword in the fight against cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: International Symposium on Clinical Translational Cancer Research
  • 発表場所: 高雄市 （台湾）
  • 年月日: 2012-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化の分子メカニズムとその生体内機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部会シンポジウム
  • 発表場所: 前橋市
  • 招待講演
• [学会発表] The roles and mechanisms regulating cellular senescence in aging and cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 細胞老化の分子機構とその役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-10
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/index.html