メチオニン代謝回路とエピゲノムの共役機構とそのがん化への関与

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 23116003
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 五十嵐 和彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00250738)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 123,318千円 (直接経費: 94,860千円、間接経費: 28,458千円); 2015年度: 21,099千円 (直接経費: 16,230千円、間接経費: 4,869千円); 2014年度: 21,099千円 (直接経費: 16,230千円、間接経費: 4,869千円); 2013年度: 26,130千円 (直接経費: 20,100千円、間接経費: 6,030千円); 2012年度: 25,870千円 (直接経費: 19,900千円、間接経費: 5,970千円); 2011年度: 29,120千円 (直接経費: 22,400千円、間接経費: 6,720千円)
• キーワード: 発現制御 / 発生・分化 / プロテオーム / マイクロアレイ / 免疫学

研究成果の概要

エピゲノム制御の根幹をなすDNAやヒストンなどのメチル化修飾はS-adenosyl-L-methoinine (SAM)をメチル基供与体とする。SAMはメチオニンとATPを基質としてmethionine adenosyltransferase (MAT) により合成される。本研究では、MATのアイソザイムであるMATIIが核に分布する分子機構を解明し、核内MATIIが転写制御やヘテロクロマチン形成に重要な役割を担うことを明らかにした。SAM地産地消機構が実在することを証明したことを受け、今後はこの機構の細胞分化や増殖における役割やシグナル応答性などが重要な課題となる。

研究成果

• [国際共同研究] Jawaharlal Nehru Center for ASR(インド)
• [雑誌論文] Multifunctional human transcriptional coactivator protein PC4 is a substrate of Aurora kinases and activates the Aurora enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Dhanasekaran, K., Kumari, S., Boopathi, R., Shima, H., Swaminathan, A., Bachu, M., Ranga, U., Igarashi, K., and Kundu, T.K.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 283 号: 6 ページ: 968-985
  • DOI: 10.1111/febs.13653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 4 ページ: 1826-1840
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.661702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epigenetic Regulation of the Blimp-1 Gene (Prdm1) in B Cells Involves Bach2 and Histone Deacetylase 3* (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H
  • 雑誌名: JBC 巻: 291 号: 12 ページ: 6316-6330
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.713842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Orchestration of plasma cell differentiation by Bach2 and its gene regulatory network. (2014)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Ochiai K, Itoh-Nakadai A, and Muto A.
  • 雑誌名: Immunol. Rev. 巻: 261 号: 1 ページ: 116-125
  • DOI: 10.1111/imr.12201
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing myeloid program. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai A, Hikota R, Muto A, Kometani K, Matsui-Watanabe M, Sato Y, Kobayashi M, Nakamura A, Miura Y, Yano Y, Tashiro S, Sun J, Ikawa T, Ochiai K, Kurosaki T, and Igarashi K.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 15 号: 12 ページ: 1171-1180
  • DOI: 10.1038/ni.3024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Heme-Mediated SPI-C Induction Promotes Monocyte Differentiation into Iron-Recycling Macrophages. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haldar, M., Kohyama, M., So, A.Y., Kc, W., Wu, X., Briseno, C.G., Satpathy, A.T., Kretzer, N.M., Arase, H., Rajasekaran, N.S., Wang, L., Egawa, T., Igarashi, K., Baltimore, D., Murphy, T.L., and Murphy, K.M.
  • 雑誌名: Cell 巻: 156 号: 6 ページ: 1223-1234
  • DOI: 10.1016/j.cell.2014.01.069
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between BACH2 expression and clinical prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, S., Fukuhara, N., Katsushima, H., Takahashi, T., Yamamoto, J., Yokoyama, H., Sasaki, O., Fukuhara, O., Nomura, J., Ishizawa, K., Ichinohasama, R., Muto, A., Igarashi, K., and Harigae, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 4 ページ: 437-444
  • DOI: 10.1111/cas.12361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemopexin-dependent heme uptake via endocytosis regulates the Bach1 transcription repressor and heme oxygenase gene activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hada, H., Shiraki, T., Watanabe-Matsui, M., and Igarashi, K.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: in press 号: 7 ページ: 2351-2360
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2014.02.029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methionine adenosyltransferase II-dependent histone H3K9 methylation at the COX-2 gene locus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kera, Y., Katoh, Y., Ohta, M., Matsumoto, M., Takano-Yamamoto, T. and Igarashi, K.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288 号: 19 ページ: 12592-13601
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.429738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach2 represses effector programmes to stabilize Treg-mediated immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Roychoudhuri, R., Hirahara, K., Mousavi, K., Clever, D., Klebanoff, C. A., Bonelli, M., Sciume, G., Zare, H., Vahedi, G., Dema, B., Yu, Z., Liu, H., Takahashi, H., Rao, M., Muranski, P., Crompton, J. G., Punkosdy, G., Muto, A., Igarashi, K., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 498 号: 7455 ページ: 506-510
  • DOI: 10.1038/nature12199
  • 査読あり
• [雑誌論文] BACH2 mediates negative selection and p53-dependent tumor suppression at the pre-B cell receptor checkpoint. (2013)
  • 著者名/発表者名: Swaminathan, S., Huang, C., Geng, H., Chen, Z., Harvey, R., Kang, H., Ng, C., Titz, B., Hurtz, C., Sadiyah, M. F., Nowak, D., Thoennissen, G. B., Rand, V., Graeber, T. G., Koeffler, H. P., Carrooll, W. L. Willman, C. L., Hall, A. G., Igarashi, K., Melnick, A. and Muschen, M.
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 19 号: 8 ページ: 1014-1022
  • DOI: 10.1038/nm.3247
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach2 maintains T cells in a naive state by suppressing effector memory-related genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukumo, S., Unno, M., Muto, A., Takeuchi, A., Kometani, K., Kurosaki, T., Igarashi, K., Saito, T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 110 号: 26 ページ: 10735-40
  • DOI: 10.1073/pnas.1306691110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transforming growth factor-&βinduces transcription factors MafK and Bach1 to suppress expression of the heme oxygenase-1 gene. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okita Y, Kamoshida A, Suzuki H, Itoh K, Motohashi H, Igarashi K, Ogami T, Koinuma D, Kato M.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 28 ページ: 20658-20667
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.450478
  • NAID: 120007136878
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcription repressor Bach2 is required for pulmonary surfactant homeostasis and alveolar macrophage function (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Ebina-Shibuya R, Itoh-Nakadai A, Muto A, Shima H, Saigusa D, Aoki J, Ebina M, Nukiwa T, Igarashi K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 11 ページ: 2191
  • DOI: 10.1084/jem.20130028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the SUMO modification system is required for the accumulation of RAD51 at sites containing DNA damage (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Suzuki H, Sun J, Kono K, Shi L, Kinomura A, Horikoshi Y, Ikura T, Ikura M, Kanaar R, Igarashi K, Saitoh H, Kurumizaka H, Tashiro S
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 5284-5292
  • DOI: 10.1242/jcs.133744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methionine adenosyltransferase II-dependent histone H3K9 methylation at the COX-2 gene locus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kera Y, Katoh Y, Ohta M, Matsumoto M, Takano-Yamamoto T, Igarashi K.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach1 is critical for the transformation of mouse embryonic fibroblast by RasV12 and maintains ERK signaling (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakanome A, Brydoun A, Matsumoto M, Ota K, Funayama R, Nakayama K, Ono M, Shiga K, Kobayashi T, Igarashi K
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 32 号: 27 ページ: 3231-3245
  • DOI: 10.1038/onc.2012.336
  • 査読あり
• [学会発表] local synthesis of S-adenosylmethionine for local consumption, version 2: methylation of chromatin and beyond. (2016)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 転写代謝システム国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学（東京都文京区）
  • 年月日: 2016-02-17
  • 国際学会
• [学会発表] Local production of S-adenosylmethionine for local consumption to promote and to regulate methylation of chromatin and beyond. (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 招待講演
• [学会発表] S-アデノシルメチオニン合成酵素MAT2Aの発現は3' UTRアデニンメチル化が介するmRNA安定性により制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 島弘季
  • 学会等名: BMB2015（第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会合同大会）
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] S-アデノシルメチオニンの核内産生機構とそのエピゲノム制御における役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第26回フォーラム・イン・ドージン
  • 発表場所: 熊本ホテルキャッスル（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-11-13
  • 招待講演
• [学会発表] S-アデノシルメチオニン合成酵素のクロマチンRNA制御における機能と肝再生におけるクロマチン転写ネットワーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 長崎医学会特別講演
  • 発表場所: 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科（長崎県長崎市）
  • 年月日: 2015-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] SAM合成酵素MAT2A mRNA量はメチル-6-アデノシン修飾を介して制御される (2015)
  • 著者名/発表者名: 島弘季
  • 学会等名: 転写代謝システム会議2015 at 熊本
  • 発表場所: 菊南温泉ユウベルホテル（熊本県熊本市）
  • 年月日: 2015-06-14
• [学会発表] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing the myeloid program. (2015)
  • 著者名/発表者名: A Ito-Nakadai, A Muto, M Watanabe-Matsui, K Kometani, Y Sato, T Ikawa, K Ochiai, T Kurosaki, K Igarashi
  • 学会等名: 2015 Keystone Symposia Conference : The Golden Anniversary of B Cell Discovery
  • 発表場所: Fairmont Banff Springs （カナダ、バンフ）
  • 年月日: 2015-03-22 – 2015-03-27
• [学会発表] Local synthesis of S-adenosylmethionine for local consumption: how metabolism is coupled with epigenomic regulation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 5th Meeting of the Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
  • 発表場所: Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research （インド、バンガロール）
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-18
  • 招待講演
• [学会発表] Contribution of nuclear localized MATIIα to nuclear SAM pool. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Ebina, Yasutake Katoh, Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 5th Meeting of the Asian Forum of Chromosome and Chromatin Biology
  • 発表場所: Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research （インド、バンガロール）
  • 年月日: 2015-01-15 – 2015-01-18
• [学会発表] The function of methionine adenosyltransferase 2 in plasma cell differentiation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] SAM合成酵素の核内局在によるエピゲノムの制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 第二回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 東京理科大学葛飾キャンパス（東京都葛飾区）
  • 年月日: 2014-07-10
  • 招待講演
• [学会発表] Nuclear localization of methionine adenosyltransferase II and its function in B cell response. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 17th Chromatin Assembly Meeting
  • 発表場所: Bangalore, India
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of B cell activation and differentiation by methionine adenosyltransferase II. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: International Symposium on Transcription and Metabolism
  • 発表場所: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県淡路市）
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子―エピゲノムネットワークによる遺伝情報のプログラミング (2013)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
  • 招待講演
• [学会発表] Heme as a signaling molecule for globin gene regulation and iron homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: M.Kobayashi., H.Hada., A.Muto.,H.Harigae. K.Igarashi.
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Laboratory Meeting Metabolic Sgnaling & Disease:From Cell to Ofganism
  • 発表場所: Cold Spring Harbor Laboratory, U.S.A.
  • 招待講演
• [学会発表] Coupling of metabolism and transcription by a denosylmethionine transferase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: Invited Seminar, Jawaharlal Nehru Center for Advanced Scientific Research, India
  • 発表場所: Bangalore、インド
  • 年月日: 2011-12-23
• [学会発表] Coupling of metabolism and transcription by adenosylmethionine transferase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: Invited Seminar, Institute of Chemical Biology, India
  • 発表場所: Kolkata、インド
  • 年月日: 2011-12-22
• [学会発表] MafK-dependent and -independent nuclear function of methionine adenosyltransferase (2011)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] SAMIT核内モジュールによるSAM合成とヒストンメチル化の共役 (2011)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦
  • 学会等名: 日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-22
• [学会発表] 転写因子によるB細胞-形質細胞分化調節ネットワーク
  • 著者名/発表者名: 五十嵐和彦、落合恭子、加藤恭丈、武藤哲彦
  • 学会等名: 国際高等研究所クロマチンデコーディング集会
  • 発表場所: 国際高等研究所
  • 招待講演
• [図書] Epigenetics:Dvelopment and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Igarashi K, Katoh Y.
  • 出版者: Springer
• [図書] Epigenetics : Development and Disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Igarashi, et al
  • 出版者: Springer
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科生物化学分野ホームページ
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 研究室HP
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/