代謝とクロストークする転写環境形成因子の構造科学的な解明

• 研究領域: 生命素子による転写環境とエネルギー代謝のクロストーク制御
• 研究課題/領域番号: 23116007
• 研究種目: 新学術領域研究(研究領域提案型)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 清水 敏之 東京大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (30273858)
• 連携研究者: 藤間 祥子 東京大学, 大学院薬学系研究科, 助教 (40363535) ; 仲島 由佳 筑波大学, 生命環境系, 助教 (40399499)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 92,222千円 (直接経費: 70,940千円、間接経費: 21,282千円); 2015年度: 15,691千円 (直接経費: 12,070千円、間接経費: 3,621千円); 2014年度: 15,691千円 (直接経費: 12,070千円、間接経費: 3,621千円); 2013年度: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2012年度: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2011年度: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円)
• キーワード: アルギニンメチル化 / PRMT / 翻訳後修飾 / SAM / X線結晶構造解析 / アルギニンメチル化酵素 / X線結晶解析 / Roquin / 核内受容体 / Ｘ線結晶構造解析 / X線小角散乱 / ビタミンDレセプター / Smad / Ｘ線結晶解析 / Ｘ線小角散乱 / Mybbpla / Nucleomethylin / p53

研究成果の概要

アルギニンのメチル化はPRMTによって触媒される翻訳後修飾である。PRMT8はPRMTファミリーの中で最も普遍的なPRMT1に相同性が高いがその機能は不明な点が多い。またPRMT7は他のPRMTと比べると特徴的なドメイン構成をしている。我々は両者の分子機構を理解するために、構造科学的な研究を行った。
PRMT8はらせん状の超構造をとっていた。この高次構造が活性に重要な役割を果たしていることを示した。一方、PRMT7は単量体でコアドメインの二量体のような構造をとっていた。SAHはN末ドメインにしか結合しておらず、C末ドメインはSAH結合サイトがブロックされていた。

研究成果

• [雑誌論文] Novel helical assembly in arginine methyltransferase 8 (2016)
  • 著者名/発表者名: Toma-Fukai S, Kim JD, Park KE, Kuwabara N, Shimizu N, Krayukhina E, Uchiyama S, Fukamizu A, Shimizu T
  • 雑誌名: Journal of Molecular Biology 巻: 428 号: 6 ページ: 1197-1208
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2016.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structure of human Roquin-2 and its complex with constitutive-decay element RNA. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, S., Ohto, U., & Shimizu, T.
  • 雑誌名: Acta Crystallogr. Sect. F 巻: 71 号: 8 ページ: 1048-1054
  • DOI: 10.1107/s2053230x15011887
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protein arginine methyltransferase 7 has a novel homodimer-like structure formed by tandem repeats (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa, M., Toma-Fukai, S., Kim, JD., Fukamizu, A., and Shimizu, T.
  • 雑誌名: FEBS Letter 巻: 588 号: 10 ページ: 1942-1948
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2014.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperoning for human β-galactosidase (2014)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, et al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 289 号: 21 ページ: 14560-14568
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.529529
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Swi5-Sfr1 protein stimulates Rad51-mediated DNA strand exchange reaction through organization of DNA bases in the presynaptic filament. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fornander LH, Renodon-Corniere A, Kuwabara N, Ito K, Tsutsui Y, Shimizu T, Iwasaki H, Norden B, Takahashi M.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 42 号: 4 ページ: 2358-2365
  • DOI: 10.1093/nar/gkt1257
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Structural basis for vitamin D receptor agonism by novel non-secosteroidal ligands (2013)
  • 著者名/発表者名: Lisa Asano, Ichiaki Ito, Naoyuki Kuwabara, Tsuyoshi Waku, Junn Yanagisawa, Hiroyuki Miyachi, Toshiyuki Shimizu
  • 雑誌名: FEBS lettters 巻: 587 号: 7 ページ: 957-963
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.02.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonclassical vitamin D receptor pathway suppresses renal fibrosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito I, Waku T, Aoki M, Abe R, Nagai Y, Watanabe T, Nakajima Y, Ohkido I, Yokoyama K, Miyachi H, Shimizu T, Murayama A, Kishimoto H, Nagasawa K, Yanagisawa J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 123 号: 11 ページ: 4579-4594
  • DOI: 10.1172/jci67804
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterisation of an intrinsically disordered protein complex of Swi5-Sfr1 by ion mobility mass spectrometry and small-angle X-ray scattering (2013)
  • 著者名/発表者名: Saikusa K, Kuwabara N, Kokabu Y, Inoue Y, Sato M, Iwasaki H, Shimizu T, Ikeguchi M, Akashi S
  • 雑誌名: Analys 巻: 138 号: 5 ページ: 1441-14499
  • DOI: 10.1039/c2an35878f
  • NAID: 120006557136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) have multiple binding points (2012)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara N, Oyama T, Tomioka D, Ohashi M, Yanagisawa J, Shimizu T, Miyachi H.
  • 雑誌名: J. Med.Chem. 巻: 55 号: 2 ページ: 893-902
  • DOI: 10.1021/jm2014293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of species-specific endotoxin sensing by innate immune receptor TLR4/MD-2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Fukase K, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 109 号: 19 ページ: 7421-7426
  • DOI: 10.1073/pnas.1201193109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis of recruitment of DNA polymerase z by interaction between REV1 and REV7 (2012)
  • 著者名/発表者名: Sotaro Kikuchi
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 287 号: 40 ページ: 33847-33852
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.396838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystallization of Bg7S, Purification, crystallization and X-ray diffraction study of basic 7S globulin from soybean (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Yoshizawa, H.Hashimoto, T.Shimizu, M.Yamabe, N.Shichijo, K.Hanada, H.Hirano, M.Sato
  • 雑誌名: Acta Cryst. 巻: F67 号: 11 ページ: 87-89
  • DOI: 10.1111/j.1742-4658.2011.08111.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fission yeast Swi5-Sfr1 protein complex, an activator of Rad51 recombinase, forms an extremely elongated dogleg-shaped structure (2011)
  • 著者名/発表者名: Kokabu Y, Murayama Y, Kuwabara N, Oroguchi T, Hashimoto H, Tsutsui Y, Nozaki N, Akashi S, Unzai S, Shimizu T, Iwasaki H, Sato M, Ikeguchi M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 50 ページ: 43569-43576
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.303339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dimer organization of the TLR family as revealed by the crystal structures of mouse and human RP105/MD-1 complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohto U, Miyake K, Shimizu T
  • 雑誌名: J.Mol.Biol. 巻: 413 号: 4 ページ: 815-825
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2011.09.020
  • 査読あり
• [学会発表] Bifunctional enzyme PRMT8が担うPRMT,PLD活性発揮機構の構造生物学的解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤間祥子
  • 学会等名: フォトンファクトリー研究会
  • 発表場所: 高エネルギー加速器研究機構（茨城県つくば市）
  • 年月日: 2016-03-30
• [学会発表] mRNA分解に関与するタンパク質Roquin-2とRNA複合体のX線結晶構造解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 櫻井駿也
  • 学会等名: 日本結晶学会
  • 発表場所: 大阪府立大（大阪府堺市）
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] 線虫由来タンパク質アルギニンメチル基転移酵素7 の結晶構造解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長谷川森雄 他
  • 学会等名: 日本結晶学会年会
  • 発表場所: 東京大学
  • 年月日: 2014-11-01 – 2014-11-03
• [学会発表] Structural basis for vitamin D receptor antagonistic mechanism by 1α, 25-dihydroxyvitamin D3-26, 23-lactams (DLAMs) (2013)
  • 著者名/発表者名: Asano L, Ito I, Waku T, Nagasawa K, Yanagisawa J, Shimizu T
  • 学会等名: ICSG2013-SLS
  • 発表場所: 札幌（北海道）
• [学会発表] 自然免疫系受容体TLR4とその関連タンパク質の構造生物学的研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 学会等名: 第22回ＷＳフォーラム
  • 発表場所: 九州大学
  • 年月日: 2012-11-17
  • 招待講演
• [学会発表] 代謝とクロストークする転写環境形成因子の構造科学的な解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 清水敏之
  • 学会等名: Wakoつくばフォーラム
  • 発表場所: 筑波和光ホール(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [備考] 蛋白構造生物学教室
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/
• [備考]
  • URL: http://www.f.u-tokyo.ac.jp/~kouzou/